Fagområder

Bærum CFS/ME og borreliose klinikk

 

BORRELIOSE

Sykdommen Lyme-borreliose skyldes vanligvis Borrelia garinii eller B. afzelii i Europa, mens den i USA forårsakes av B. burgdorferi sensu stricto. Det er velkjent at de spiralformede bakteriene overføres via flåttbitt. Klinisk inndeles borreliose i tre stadier (4).

•Stadium 1 er erythema migrans (ringformet, kløende erytematøs inflammasjon omkring bittstedet), som oppstår dager til uker etter flåttbittet.

•Stadium 2 inntreffer uker til måneder etter bittet, og hyppigst har pasienten nevroborreliose (Lyme Nevroborreliose LNB), artritt eller karditt.

•Måneder til år etter bittet går sykdommen over i stadium 3, der den presenterer seg som en kronisk hudsykdom (akrodermatitt), kronisk LNB eller kronisk artritt. I 2013 ble det meldt om 316 tilfeller av systemisk borreliose, i 2014 321. Trenden er en jevnt stigende. Kilde: Folkehelseinstituttet, brukt med tillatelse.

 

Symptomene ved nevroborreliose

Den vanligste manifestasjon av LNB i Europa er en smertefull meningoradiculitis (Bannwarths syndrom). Et flertall av pasientene har radiculære smerter (86%) og pareser (61%) (5). Smerten er generelt beskrevet som å være av en type man aldri har opplevd før. Intensiteten og lokaliseringen kan variere fra dag til dag og blir ofte verre om natten. Paresene affiserer spesielt de musklene som er inervert av hjernenerver (spesielt ansiktsnervene, mindre ofte n. abducens eller n. oculomotorius), i bukveggen eller ekstremitetene. Hodepine forekommer i 43 % av tilfellene, men en fremtredende hodepine uten radiculære smerter eller pareser er sjelden hos voksne. Affeksjon av sentralnervesystemet er uvanlig, men pasienter kan noen ganger ha symptomer på myelitt eller hjernebetennelse som man antar skyldes en vaskulitt. Da kan symptomer som forvirring, lillehjerne-ataksi, myklonier, apraksi, hemiparese eller Parkinson-lignende symptomer være fremtredende. Tidlig LNB (<6 måneder) går som oftest over av seg selv, mens kronisk (>6 måneder) indikerer vedvarende tilstedeværelse av borrelia i nervevevet. Det er denne tilstanden som har fått økende oppmerksomhet, fordi økt forekomst av flått kombinert med jevnlige medieoppslag har fått et et stort antall norske pasienter med uforklarlige, kroniske nevrologiske symptomer til å frykte at det kan dreie seg om LNB. Det har heller ikke gjort det lettere at anbefalingene spriker betydelig, både når det gjelder diagnostikk og behandling. For å rydde opp har den europeiske nevrologforeningen (EFNS) gjort et imponerende arbeid med gjennomgang av tilgjengelig forskning og kommet fram til konsensus om rettningslinjer, som ble publisert i European Journal of Neurology i 2010. Åse Mygland var leder for kommiteen, og disse retninglinjene har etter hvert fått allmenn anerkjennelse også i norske fagmiljøer. Den videre fremstillingen bygger derfor på disse.

 

Diagnostikk

Direkte metoder som mikroskopi av agens, antigenpåvisning, dyrking eller påvisning av bakteriens nukleinsyre er mindre egnet til påvisning av Lyme-borreliose. Borreliabakterien lar seg ikke mikroskopere ved gramfargingsteknikk. Bakterien kan dyrkes eller påvises ved PCR. Dyrking er arbeidskrevende og tar lang tid. Ved bruk av begge metoder vil man ved undersøkelse av spinalvæske ved nevroborreliose få positivt resultat hos kun 10–30 % av pasientene (6). Laboratoriepåvisning av borreliose skjer derfor indirekte ved at det blir påvist spesifikke antistoffer i serum og spinalvæske.

 

Mange som har borreliose i stadium 1 danner ikke antistoffer, sannsynligvis fordi antigenstimuleringen er for svak. Bare om lag 60 % av dem med erythema migrans (EM) vil danne antistoffer (IgM og/eller IgG) 3–4 uker etter symptomdebut (4, 7). Derfor er serologisk testing lite egnet til å stille diagnosen EM, som er en klinisk diagnose, og skal behandles med penicillin ved mistanke. Til og med ved debut av nevroborreliose kan det mangle antistoffer i serum hos et stort antall pasienter. 85 % blir positive 4–6 uker etter debuten, og først etter 6–8 uker er 100 % seropositive (4). Falskt positive IgM-resultater kan forekomme. Polyklonal aktivering, som ses ved for eksempel Epstein-Barr-virusinfeksjoner, er en velkjent årsak til falskt positiv test. Naturlig forekommende IgM antistoffer finnes hos 1,5 % av befolkningen.

 

Ved mistenkt nevroborreliose er hovedpoenget å påvise produksjon av borreliaspesifikke antistoffer i spinalvæske. Den første testen man utfører søker å påvise IgG og IgM ved hjelp av et enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Man benytter det såkalte C6-antigenet, som fremstilles ved rekombinant genteknologi, noe som har økt testenes sensitivitet og spesifisitet (6). Ved kronisk LNB er det kun IgG som er interessant, og da ratio mellom IgG i serum og spinalvæske. Basert på flere parametre inklusive IgG titrene benytter man en formel for å regne ut den såkalte Antibody Index (AI). Hos pasienter med mer enn 6 ukers sykehistorie er AIs sensitivitet nær 100 %, men dessverre er spesifisiteten lav; kun 63% i et norsk studium (8). Borreliaspesifikke antistoffer av klasse IgG kan være dannet etter immunstimulering lang tid tilbake og kan være uten sammenheng med de aktuelle symptomene.

 

I Norge er det påvist at opptil 18 % av blodgiverne i Agder-fylkene har antistoffer mot Borrelia (9). Derfor har EFNS-retningslinjene en anbefaling om at det ved positiv AI settes opp en Western Blot (WB) som konfirmasjonstest. En slik to-trinnsmodell praktiseres også ved de fleste norske laboratorier. Men heller ikke WB har en ideell spesifitet (bør være over 90 %). EFNS har derfor laget en modell der tre kriterier må tas i betraktning før man kan stille diagnosen kronisk LNB. Det første kriteriet er at det må påvises spesifikke antistoffer i spinalvæsken (ELISA eller WB). Det andre kriteriet er at man må påvise tegn til inflammsjon i centralnervesystemet, og her er markøren et økt antall lymfocytter i spinalvæsken. Hos et stort flertall av pasienter med kronisk LNB, vil man vanligvis finne fra 10-1000 lymfocytter/ml. Det tredje og siste kriteriet er at det bør foreligge et typisk klinisk bilde med radikulitt og pareser som ovenfor beskrevet, eller minimum tegn på kognitiv affeksjon; noen har bare diffuse nevrologiske symptomer. Hvis to av de tre kriteriene foreligger sier man at det foreligger en sannsynlig LNB, som skal behandles. Hvis alle tre kriteriene foreligger definerer dette en sikker LNB (10, 11). Da jeg arbeidet ved Lovisenberg Diakonale Sykehus inførte jeg at der man fant indikasjon for spinalpunksjon skulle det også måles nivå av cytokinet CXCL13 (for tiden gjøres denne prøven ved Molde Sykehus, Mikrobiologisk avdeling. 6 dråper spinalvæske (vanlig forsendelse uten kjøling, etc.), adresse: Parkvegen 84, 6412 Molde). Flere studier har vist at dersom nivået i spinalvæsken er innenfor referanseområdet, har denne testen en nesten 100 % negativ prediktiv verdi, det vil si at en negativ test utelukker at det foreligger en LNB (16). Dette kan ha avgjørende betydning for den relativt store pasientgruppen som har symptomer forenlig med kronisk borreliose til tross for adekvat antibiotikabehandling.

 

Dag Nymann har arbeidet med borreliapasienter gjennom mange år på Åland, og har gjort en analyse av de ulike diagnostiske faktorenes betydning i forhold til å beslutte å behandle en pasient basert på et materiale bestående av flere tusen pasienter. På Nordtick 2016 presenterte han følgende diagram:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Forklaring: CLIN GP: klinisk vurdering av allemennpraktiker S-BorrAb: serum antistoffer +Clin SP: vurdering av spesialist Csf-ABI: antistoff-index basert på ratio mellom antistoffer i spinalvæske og serum CXCL13: måling av cytokinet CXCL13 i spinalvæske.

 

I denne modellen er antistoff-index og CXCL13 de to avgjørende faktorene når man skal bestemme om det skal startes behandling eller ikke.

 

I tillegg kan CXCL13 også benyttes ved mistanke om tidlig systemisk borreliose, fordi verdien ofte stiger før antistoffene kommer. Analysen kan også brukes som kontroll av behandlingseffekt.

 

Behandling av LNB

Ved tidlig LNB (<6 måneder) har Doxycylin 100 mg to ganger daglig i to uker like god effekt som intravenøse alternativer(12). Basert på en analyse av ulike studier anbefaler EFNS også peroral behandling med Doxycyclin som førstevalg ved kronsik LNB, men forlenger behandlingstiden til tre uker. Ceftriaxone 2 gram iv daglig ansees som likeverdig, og er det eneste alternativet for gravide og ammende (10). Ved alvorlige nevrologiske symptomer med involvering av CNS (mental påvirkning som tegn på vaskulitt) anbefaler EFNS Ceftriaxon 2 gram daglig i 3 uker. Når det gjelder respons viste studien fra Møre og Romsdal at alle pasienter med akutt nevroborreliose fikk fallende celletall i spinalvæsken, men effekten på symptomene var dårligere enn forventet. Ved akutt sykdom fant man større grad av klinisk bedring enn hos pasienter med kronisk (81 % mot 36 %). Etter ti måneder hadde 13 % av pasientene med akutt oppstått sykdom fortsatt betydelige nevrologiske symptomer. Flertallet av de med kronisk nevroborreliose (76 %) hadde usikker diagnose, noe som nok delvis kan forklare den dårligere behandlingseffekten ved kronisk sykdom. Men dette kan like gjerne skyldes at det ved kronisk nevroborreliose er større fare for irreversibel vevsskade og sekundær autoimmun aktivering (13).

 

Post-Borreliosesyndromet

En slik manglende effekt av adekvat antibiotikabehandling har gitt grunnlag for å definere det såkalte ”Postborreliosesyndromet”. Det kjennetegnes av vedvarende symptomer eller tilbakefall av tretthet, muskel- og skjelettsmerter og kognitive symptomer i mer enn seks måneder hos pasienter med påvist borreliose som har gjennomgått adekvat antibiotikabehandling (14). Forutsetningen for å etablere denne diagnosen er at man ikke kan påvise kronisk persisterende infeksjon. Flere amerikanske studier slår fast at antibiotikabehandling ikke har noen effekt (15).

 

Referanser

4.Dessau, R.B., et al., Utilization of serology for the diagnosis of suspected Lyme borreliosis in Denmark: survey of patients seen in general practice. BMC Infect Dis, 2010. 10: p. 317.

5.Hansen, K. and A.M. Lebech, The clinical and epidemiological profile of Lyme neuroborreliosis in Denmark 1985-1990. A prospective study of 187 patients with Borrelia burgdorferi specific intrathecal antibody production. Brain, 1992. 115 ( Pt 2): p. 399-423.

6.Tsai, T., Mandell, G.L., Bennett, J.E., Dolin, R., Mandell, Douglas and Bennett’s principles and practice of infectious diseases2000, Philadelphia: Churchill Livingstone.

7.Wilske, B., V. Fingerle, and U. Schulte-Spechtel, Microbiological and serological diagnosis of Lyme borreliosis. FEMS Immunol Med Microbiol, 2007. 49(1): p. 13-21.

8.Skarpaas, T., et al., Sensitivity and specificity of a commercial C6 peptide enzyme immuno assay in diagnosis of acute Lyme neuroborreliosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2007. 26(9): p. 675-7.

9.Mygland, A., T. Skarpaas, and U. Ljostad, Chronic polyneuropathy and Lyme disease. Eur J Neurol, 2006. 13(11): p. 1213-5.

10.Mygland, A., et al., EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. Eur J Neurol, 2010. 17(1): p. 8-16, e1-4.

11.Control, C.f.D. Lyme disease diagnosis. 2009; Available from: www.cdc.gov/ncidod/dvbid/lyme/ld_humandisease_diagnosis.htm.

12.Ljostad, U., et al., Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxone for European Lyme neuroborreliosis: a multicentre, non-inferiority, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol, 2008. 7(8): p. 690-5.

13.Eldoen, G., et al., (Lyme neuroborreliosis in More and Romsdal). Tidsskr Nor Laegeforen, 2001. 121(17): p. 2008-11.

14.Feder, H.M., Jr., et al., A critical appraisal of "chronic Lyme disease". N Engl J Med, 2007. 357(14): p. 1422-30.

15.Fallon, B.A., et al., A randomized, placebo-controlled trial of repeated IV antibiotic therapy for Lyme encephalopathy. Neurology, 2008. 70(13): p. 992-1003.

16. Rupprecht TA, Lechner C, Tumani H, Fingerle V. [CXCL13: a biomarker for acute Lyme neuroborreliosis: investigation of the predictive value in the clinical routine]. Nervenarzt. 2014 Apr;85(4):459-64.

 

 

KRONISK UTMATTELSE - ME

 

Hver fjerde pasient som oppsøker fastlegen, har en eller annen form for utmattelse. Etter forskjellige forsøk på utredning puttes disse pasientene ofte i en stor «sekk» sammen med alt det man ikke forstår, men antar har psykosomatiske årsaksmekanismer. Men hvordan skiller man ut dem som har genuint kronisk utmattelsessyndrom - CFS /myalgisk encefalopati - ME ? Den sentrale sykdomsmekanismen er ennå ikke bevist, men det er udiskutabelt at det foreligger en utbredt aktivering av immunsystemet og multisystemisk nevropatologi. Ettersom man ennå ikke har tilstrekkelige biomarkører, er CFS/ME en eksklusjonsdiagnose; en lang rekke tilstander kan fremstå med et lignende klinisk bilde. Derfor er en grundig og eksakt differensialdiagnostikk avgjørende. I dette kapitlet gir vi en oversikt over Canada-kriteriene og viser hvordan fastlegen går frem for å gjøre en basal utredning og differensialdiagnostikk.

 

Litt historikk

Det finnes vitnesbyrd om at mennesker til alle tider har blitt rammet av uforklarlig utmattelse (1). På 1800-tallet lanserte den amerikanske nevrologen Georg Miller Beard (1839–1883) nevrasteni som diagnose og begrep. Han mente å se et mønster hos mange pasienter som slet med utmattelse, angst, hodepine, impotens, nevrogene smerter og depresjon. Hanmente å se et syndrom som oppsto som et resultat av den moderne sivilisasjon, og spesielt vår konkurransementalitet. Beard observerte dette symptombildet særlig hos mennesker med høye ambisjoner. Ofte var de på et punkt i livet der de ikke klarte å leve opp til sine egne forventninger. I tillegg beskrev han at nevrasteni ble utløst av en kortvarig fysisk sykdom som for eksempel en infeksjon (2). Det er iøynefallende at en så moderne forklaringsmodell ble lansert så tidlig. Minst like interessant er det at Beard fant at utmattelsen ofte ble utløst av infeksjoner, noe som kjennetegner et flertall av tilfellene av det vi definerer som myalgisk encefalopati i dag. Nevrasteni ble likevel raskt definert som en psykosomatisk lidelse som man avgrenset i forhold til postviralt utmattelsessyndrom. Og i denne båsen har nevrasteni blitt værende like til i dag; i ICD-10 klassifiseres diagnosen under F48 – andre nevrotiske tilstander. Fra mellomkrigstiden og fremover har det vært publisert en rekke artikler om tilstander med et CFS/ME-lignende bilde, ofte karakterisert som utbrudd. I 1938 beskrev Alexander Gilliam en poliomyelitt-lignende epidemi der nesten samtlige leger og sykepleiere ved et Los Angeles-sykehus var rammet. Han beskrev symtomer som fatigue, sensoriske utfall, muskelstivhet, vasomotoriske symptomer og raskt progredierende muskelsvakhet (3). Det er rapportert lignende klynger av tilfeller med varierende grad av likhet i symptombildet i Australia, Sveits, Island, Danmark, England og Sør-Afrika under navn som «Akureyri disease», «encephalitis», «simulating poliomyelitis», «Iceland disease», «abortive poliomyelitis» og «royal free» (4, 5). Man kan i ettertid spekulere i hva som skjulte seg bak disse fenomenene, kanskje var epidemiene utløst av forskjellige mikrober eller ulike former for massehysteri. Basert på patologiske forandringer i hjernen hos både aper (6) og mennesker (7) mente man etter hvert at tilstanden skyldtes en betennelse i sentralnervesystemet, spesielt i de afferente nerverøttene. Det ble fremsatt teorier om at det kunne dreie seg om en form for encefalitt som etter hvert fikk navnet myalgisk encefalitt eller encefalopati – ME (8). Den nasjonale veilederen bruker konsekvent myalgisk encefalopati. Et annet navn som fortsatt brukes, er chronic fatigue syndrome (CFS), som det nå er enighet om at er et annet navn på samme tilstand. Nylig ble SEID – systemic exertion intolerance disease – lansert som en bedre betegnelse. Den nasjonale veilederen bruker CFS/ME som standardforkortelse, og denne forkortelsen er allerede blitt godt innarbeidet.

 

Den første grovsorteringen

En hensiktsmessig tilnærming kan være å foreta en grovsortering i fire kategorier:

•CFS/ME

•andre somatiske lidelser

•psykosomatiske lidelser og til slutt

•idiopatisk kronisk utmattelse

Idiopatisk kronisk utmattelse er det legen står igjen med når han ikke kan plassere pasienten i noen av de tre andre kategoriene (9).

 

Årsaker og utløsende faktorer

De fleste som har studert CFS/ME, vil kunne si seg enig i at sykdommen skyldes et samspill mellom biologiske og psykososiale faktorer. Det er mye som tyder på at tre faktorer virker sammen for å utløse CFS/ME:

 

 

For det første foreligger det en genetisk sårbarhet. Kvinner rammes oftere enn menn (10), CFS/ME har opphoping i visse familier, og tvillingstudier bekrefter genetisk disposisjon (11). Ved Single-Nucleotide-Polymorfisme-analyse (SNP)6 har man funnet CFS/ME-spesifikke profiler rundt alleler7 som:

• NR3C1_11159943, som regulerer HPA-aksen (Hypothalamus, Pituitary (hypofyse), Adrenal cortex (binyrebarken)) og sårbarhet for autoimmun sykdom.

• 5HTT_7911132, som er assosiert med nedsatt serotinerg transmisjon (12), glutamatreseptor inotropisk kinase 2 (GRIK2) (regulerer glutaminerg transmisjon) og neuronalt PAS domain protein 2 (NPAS2) (involvert i søvnrytme via circadin) (13).

Det foregår en ekstensiv videre kartlegging av andre gener som kan være assosiert med CFS/ME.

For det andre foreligger det ofte en betydelig økt livsbelastning og stress. Det ser ut som om personlige egenskaper som perfeksjonisme øker sykdomsrisikoen (14). Risikoen øker også dersom det foreligger alvorlige barndomstraumer eller posttraumatisk stresslidelse (PTSD). Flere studier bekrefter at et flertall opplevde stressende livshendelser forut for debuten. (15, 16).

For det tredje kan man som regel identifisere en utløsende faktor. Det kan være en infeksjonssykdom, fødsel, fysisk traume eller vaksinasjon; for eksempel hepatitt B-vaksine, den norske meningokokk B-vaksinen eller Pandemrix, «svineinfluensavaksinen». På befolkningsnivå er det ikke sett noen forskjell på forekomsten av CFS/ME ut fra om man ble vaksinert eller ikke, verken med meningokokk B-vaksine eller med Pandemrix. Men på individnivå finnes det en rekke tilfeller der sammenhengen er vanskelig å komme utenom. En rekke virus-, bakterie- og parasittinfeksjoner er assosiert med sykdomsdebut (Ebstein Barr, Herpesvirus som HHV6, Influenza virus, Retrovirus, Coxsacki B virus, Bornavirus, Hepatitt C virus, Parvovirus B19, Mykoplasma, Rikcketsia) (17). I Norge ser man særlig CFS/ME etter mononukleose, influensa, enterovirus og mykoplasmapneumoni. Mange tenker seg at CFS/ME utløses når det foreligger både en genetisk sårbarhet, en livssituasjon med betydelig stress og en akutt utløsende faktor som infeksjonssykdom, fødsel, fysisk traume eller vaksinasjon.

 

Patofysiologiske mekanismer

Autonom dysregulering er fremtredende, med endret kardiovaskulær autonom kontroll, forstyrrelser i regulering av puls og blodtrykk, blodgjennomstrømning og temperatur som resultat (18, 19). Hos noen pasienter har venstre ventrikkel redusert størrelse og nedsatt pumpefunksjon. Dette stemmer godt overens med at mange blir svimle når de reiser seg fort opp (ortostatisk hypotensjon), har lavt blodtrykk og stor døgnvariasjon i blodtrykket (20). Dessuten viser flere studier unormale reaksjoner på stress (21). Dette inkluderer også hormonelle endringer, spesielt i HPA-aksen og stressfysiologiske mekanismer (22). Det foreligger også en endret genregulering av hormoner og nevrotransmittere som særlig påvirker endotelcellene, oksygenopptak og energi omsetning i muskulaturen (23, 24). Vi vet etter hvert mye om hva som skjer med immunsystemet i det utmattelsen setter inn: Forbruk av Natural Killer celler (NK-celler) og endring i deres signalering og funksjon, unormale veksthormonprofiler og nedsatt aktivitet av nøytrofile granulocytter. Th1 (T-lymfocytter) står for det cellulære immunforsvaret, mens Th2 (B-lymfocytter) representerer det antistoffbaserte immunforsvaret. CFS/ME-pasienter har en forstyrret balanse mellom disse, med færre Th1 og flere Th2. Etter hvert skjer det en kronisk immunaktivering, økning av inflammatoriske signalsubstanser (cytokiner), transkripsjon av proinflammatoriske alleler og T-lymfocytter (25–27). 80% av CFS/ME pasientene viser tegn på at kroppens antivirus enzymsystem (RNase) er i en kronisk overaktivert tilstand. Samtidig opptrer en alvorlig energimangel som tyder på dysregulering av mitokondriene og den cellulære energi omsetningen med lave ATP-nivåer. En studie ved Haukeland universitetssykehus har fulgt opp tidliere funn av at pasienter med CFS/ME har senket nivå av enkelte aminosyrer i serum. Serum fra 200 pasienter og 100 kontrollpersoner ble undersøkt. Nivåene av de 20 aminosyrene som benyttes for å danne protein i kroppen ble undersøkt med massespektometri, der man fant en spesifikk nedgang av aminosyrer hos kvinner. Disse aminosyrene

tilhører en gruppe som brytes ned uavhengig av enzymet pyruvatdehydrogenase (PDH). I de hvite blodcellene ble mRNA- nivået for ulike regulerende faktorer for dette enzymet undersøkt, og der fant man oppregulert uttrykk av faktorer som virker hemmende på enzymfunksjonen. Disse endringene var til stede i begge kjønn. Funksjonell pyruvatdehydrogenase er en av de viktigste faktorene for velfungerende mitokondrier. Dette er "energifabrikken i cellene", og velfungerende mitokondrier er avgjørende for normal funksjon av celler og organer. Dette kan være et gjennombrudd for å forklare den alvorlige utmattelsen og flere av de kliniske metabolske manifestasjonene ved sykdommen. Funnene støttes også av in vitro-studier der pyruvatdehydrogenase er inaktivert med såkalt knockoutgenteknologi. Når pyruvatdehydrogenase blir inaktivert, blir cellene tvunget til aerob glykoslyse, slik at de produserer mindre energi, men gir overskudd av laktat. Dette fremhever den funksjonen pyruvatdehydrogenase har i sykdomsutviklingen (56). Ionetransporten er også affisert, med dårlig fungerende ionekanaler. En biokjemisk positiv feedback-syklus, kalt NO/ONOO-syklusen, kan spille en rolle i opprettholdelsen av CFS/MEs kroniske natur og fører til økt oksidativt stress og forhøyede inflammatoriske cytokiner (28). Ut fra det vi allerede vet, kan CFS/ME nå tydelig defineres som noe annet enn en psykosomatisk sykdom. Mye tyder på at immunsystemet er sentralt. Men hva er så mekanismen – kan det brede spekteret av symptomer og funn forklares ut fra én sentral mekanisme, for eksempel ett eller flere autoantisoffer? Og har man noe bevis for at slike autoantistoffer virkelig eksisterer?

 

Skuffende resultater - men immunsystemet er sentralt

Onkologene Øystein Fluge og Olav Mella oppdaget ved en tilfeldighet noe som av mange betegnes som et mulig gjennombrudd. En pasient med langvarig CFS/ME hadde samtidig fått et Hodgkins lymfom, utgående fra B-lymfocyttene. Hun fikk cellegiftbehandling for å eliminere B-lymfocyttene. En tid etter at alle antistoffproduserende celler var forsvunnet, opplevde pasienten en uventet og markert bedring av sin CSF/ME. Fluge og Mella satte i gang en dobbeltblind studie der 15 pasienter fikk to doser rituximab (et monoklonalt antistoff rettet mot B-lymfocyttene) med to ukers mellomrom, mens 15 andre pasienter fikk placebo. Den samme markerte bedringen ble sett hos 10 av de 15 pasientene som fikk rituximab, og hos 2 pasienter i placebogruppen (29). Dessverre viser de foreløpige resultatene fra oppfølogingsstudien, som involverte 152 pasienter, at det ikke var noen forskjell mellom placebo og Rituximab. Men det at man ikke fant effekt av Rituximab betyr først og fremst at man ikke fant effekt av dette konkrete legemiddelet. Det forandrer ikke på det grunnleggende synet de fleste forskere nå har; at immunsystemet står sentralt. Fluge og Mella mente at den mest sannsynlige forklaringen var at bedringen skyldtes eliminasjon av ett eller flere autoantistoffer. Men hvilke biologiske systemer er affisert? Det omfattende, generaliserte symptombildet gir rimelig grunn til å anta at antistoffene er rettet mot et overflateprotein som svært mange celler har. Det første konkrete holdepunkt for autoimmunitet ble nylig funnet av Loebel og medarbeidere, som påviste forhøyede antistoffer i serum mot β-adrenerge og muskarin-kolinerge reseptorer hos ME pasienter (55). Gitt at CFS/ME er en autoimmun lidelse – hvordan definerer man denne når man ikke har en spesifikk biomarkør?

 

Nye internasjonale kriterier for CFS/ME (ICC)

I 2011 ble det opprettet et internasjonalt konsensuspanel for å komme frem til nye kriterier. Målet var å gjøre det lettere å stille diagnosen på et mer objektivt grunnlag (30). Noen av de eksisterende kriteriesystemene er så uspesifikke at man ender opp med store, ikke-homogene pasientgrupper. Andre systemer avgrenser sannsynligvis ME-diagnosen i for stor grad. For eksempel har det amerikanske Centers for Disease Control and Prevention (CDC) regnet seg frem til at prevalensen av ME i befolkningen blir tidoblet om man i stedet for de restriktive canadiske kriteriene (30) (0,24 %) bruker de empiriske Reeveskriteriene (31) (2,54 %). Noen hevder at feilen med Reeves’ kriterier er at det går an å tilfredsstille disse uten å ha fysiske symptomer. Det er derfor for eksempel vanskelig å skille mellom CFS/ME og pasienter med en depressiv lidelse. Men også enkelte av Canada-kriteriene overlapper med symptomer på depresjon. For å tilfredsstille de canadiske kriteriene må pasienten i tillegg ha klare symptomer på fysisk og kognitiv svekkelse. De nye internasjonale konsensuskriteriene brukte de canadiske kriteriene som utgangspunkt. Disse hadde empirisk vist seg å være gode til å skille genuine ME-pasienter fra den mye større gruppen av pasienter med kronisk utmattelse knyttet opp mot depresjon og psykosomatiske problemstillinger. Allikevel opplevde man for eksempel ved CFS/ME-senteret ved Oslo universitetssykehus Aker, som er knyttet til nasjonal kompetansetjeneste for CFS/ME, at opptil 40 % av de pasientene som tilfredsstilte de canadiske kriteriene, ikke tilfredsstilte de nye internasjonale kriteriene. Dette skyldtes en uheldig sammenstilling av kravene. Det arbeides nå med en revisjon. Inntil videre anvendes de canadiske kriteriene fra 2003 (32).

 

De canadiske kriteriene for CFS/ME

1 Utmattelse

Pasienten har en betydelig grad av ny, uforklarlig, vedvarende eller tilbakevendende fysisk og mental utmattelse som i vesentlig grad reduserer daglig aktivitetsnivå (minst 50 %).

 

2 Anstrengelsesutløst sykdomsfølelse og/eller utmattelse

Det foreligger et unormalt tap av fysisk og mental utholdenhet, rask muskulær og kognitiv trettbarhet, anstrengelsesutløst sykdomsfølelse. Man ser også utmattelse, smerter og en tendens til forverring av andre symptomer. Dagligdagse ting som et familieselskap, et foreldremøte eller en kort gåtur kan gi en patologisk lang restitusjonsperiode på 24 timer eller mer.

 

3 Søvnforstyrrelser

Det foreligger ikke-forfriskende søvn, forstyrrelser i søvnlengde eller søvnrytme, slik som reversert eller kaotisk døgnrytme.

 

4 Smerter

Det typiske er betydelige myalgier, ofte kombinert med smerter i flere ledd. Både muskel- og leddsmertene er vandrende av natur, og fokus skifter stadig. Vanligvis får pasienten også hodepine som oppleves annerledes enn tidligere både når det gjelder mønster og intensitet.

 

5 Nevrologiske og kognitive symptomer

To eller flere av følgende symptomer skal være til stede:

• Forvirring

• Svekket konsentrasjonsevne og korttidshukommelse

• Desorientering, vanskeligheter med å bearbeide og kategorisere informasjon og å finne ord

• Perseptuelle og sensoriske forstyrrelser, for eksempel varierende romsans og synsforstyrrelser

• Klossete gange, muskelsvakhet og rykninger i muskulaturen

• Lysskyhet, overfølsomhet for støy og berøring

• Lavere terskel for følelsesmessig overbelastning, som kan føre til «crash»perioder og angst.

 

6 Minst ett symptom av to av de følgende kategoriene:

 

6A Autonome symptomer

• Ortostatisk hypotensjon – blodtrykksfall i det pasienten reiser seg

• Posturalt ortostatisk takykardi-syndrom (POTS) – hurtig puls i det pasienten reiser seg

• Ørhet

• Påtakelig blekhet

• Kvalme og irritabel tykktarm (IBS)

• Hyppig vannlating og blæreforstyrrelser

• «Urolig hjerte» (palpitasjoner) med eller uten hjerterytmeforstyrrelser

• Tung pust ved anstrengelse.

 

6B Nevroendokrine symptomer

• Tap av termostatisk stabilitet, subnormal kroppstemperatur og tydelige døgnsvingninger

• Svettetokter, tilbakevendende feberfølelse og kalde ekstremiteter; intoleranse for uttalt varme og kulde

• Markert vektendring, anoreksi eller unormal appetitt

• Tap av tilpasningsevne og forverring av symptomer ved belastninger

 

6C Immunologiske symptomer

• Ømme lymfeknuter og sår hals

• Tilbakevendende influensalignende symptomer som ofte er til stede hele tiden i varierende grad som en generell sykdomsfølelse

• Nyoppstått overfølsomhet for mat, medisiner eller kjemikalier

 

7 Varighet

Tilstanden må ha vart i minst seks måneder Vanligvis kan pasienten selv fastslå når sykdommen begynte, andre ganger skjer det mer gradvis. En foreløpig diagnose kan være mulig tidligere. Tre måneder er tilstrekkelig for barn. For at et symptom skal kunne regnes med, må det ha oppstått eller blitt betydelig endret etter det antatte debuttidspunktet. Det er usannsynlig at en pasient vil ha alle symptomene i punkt 5 og 6. Forstyrrelsene har en tendens til å danne symptomgrupper som kan fluktuere og endres over tid. Barn har ofte tallrike symptomer, men intensiteten synes å variere fra dag til dag.

 

Det finnes et lite antall pasienter som ikke har smerter eller søvnproblemer, der ingen annen diagnose passer enn CFS/ME. De canadiske kriteriene åpner for å konkludere med CFS/ME hvis pasienten ellers har et typisk sykdomsbilde og en infeksjon som utløsende årsak. Men det er ikke alltid man kan identifisere en utløsende faktor, og opp til en tredjedel har en gradvis og snikende sykdomsdebut.

 

Eksklusjonskriterier

En lang rekke sykdommer og tilstander kan gi kronisk utmattelse. I mangel på en klart definert biomarkør er derfor CFS/ME foreløpig en eksklusjonsdiagnose. Hovedprinsippet er at man ikke kan stille diagnosen CFS/ME dersom det foreligger aktive sykdomsprosesser som forklarer de fleste av hovedsymptomene, som utmattelse, søvnforstyrrelser, smerter og kognitiv dysfunksjon. Derfor er det ikke nok å tilfredsstille et sett med kriterier. En utredning må i tillegg alltid ha som mål å utelukke andre sykdommer, spesielt de det kan være kritisk å overse, som Addisons sykdom, Cushings syndrom, hypo- og hypertyreoidisme, jernmangel, andre former for anemi som kan behandles, hemokromatose, diabetes mellitus og kreft. Det er også nødvendig å ekskludere søvnforstyrrelser som kan behandles, likeledes obstruksjon i øvre luftveier, obstruktiv eller sentral søvnapné, autoimmune sykdommer som revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, polymyositt, revmatisk polymyalgi og cøliaki. I tillegg immunsviktsykdommer som aids, nevrologiske sykdommer som multippel sklerose, Parkinsons sykdom, myasthenia gravis og B12-mangel. Til slutt infeksjonssykdommer som tuberkulose, kronisk hepatitt og borreliose, primære psykiatriske sykdommer og rusmiddelmisbruk.

 

Behandling

Mye tyder på at vi står overfor et paradigmeskifte. Dersom den pågående oppfølgingsstudien med rituximab kommer ut med like lovende resultater som pilotstudien, vil immunmodulerende behandling stå sentralt. I ventetiden er behandling av CFS/ME krevende. Hva slags behandling skal tilbys til hvilke pasientgrupper? Ikke minst ut fra rituximab-studien bestemte Helsedirektoratet nylig at CFS/ME ikke lenger skal være et syndrom, men rykke opp i «hierarkiet» til å defineres som en sykdom. Men sannsynligvis dreier det seg om mer enn én tilstand. I pilotstudien responderte 10 av 15 pasienter, 5 ble ikke bedre i det hele tatt. Kan de 10 som responderte, representere en «genuin» eller «immunologisk» CFS/ME, mens de siste 5 representer psykosomatiske lidelser eller andre ennå ikke definerte tilstander? Før den sentrale sykdomsmekanismen er kartlagt og man har definert entydige biomarkører, blir dette spekulasjoner. Kommer man frem til at «genuin» CFS/ME er en autoimmun eller immunologisk lidelse, som lar seg behandle med for eksempel rituximab, blir det som å skrive om behandling av pneumoni før og etter at man oppdaget penicillin. Whiting og medarbeidere gjennomførte en metaanalyse, en systematisk gjennomgang av 350 studier som omhandler ulike typer av behandling. De fant at bare 44 av disse kunne kalles kontrollerte studier (33). Og seleksjonskriteriene til de fleste av disse studiene var så vide at mange med psykosomatiske lidelser som ikke tilfredsstilte Canada-kriteriene, var inkludert. Ikke overraskende fant de at de eneste to intervensjonene som ble funnet å ha effekt, var kognitiv atferdsterapi og visse former for treningsterapi. Men ingen av disse så ut til å være kurative, de påvirket ikke energinivået i nevneverdig grad, men ga økt mestringsevne og livskvalitet.

 

Trening

Hos få andre pasientgrupper er effekten av trening i så høy grad avhengig av hva slags type trening det er snakk om, og ikke minst av hvor tilpasset treningen er til den enkeltes energinivå. Å kjøre CFS/ME-pasientene igjennom et standard treningsopplegg er ofte direkte skadelig, og kan redusere deres funksjonsnivå vesentlig i lang tid (34). Jones og medarbeidere gjorde en arbeidsbelastningstest to dager etter hverandre og fant at CFS/ME-pasientene hadde et redusert oksygen opptak i muskulatur etter den andre dagen. Kontrollgruppen hadde, i likhet med det man tidligere har funnet hos de fleste grupper av kronisk syke pasienter, et stabilt eller økt oksygenopptak dag 2 (35). Dette er et spennende funn også fordi det er den første variabelen som objektivt skiller CFS/ME-pasienter fra andre pasientgrupper. På den andre siden viser flere studier at langvarig mangel på mosjon forverrer den fysiske svakheten. Det er særlig to prinsipper fysioterapeuter har benyttet seg av i møte med CFS/ME-pasienter (36):

 

• Ved gradert treningsterapi (GET) øker man forsiktig og gradvis intensiteten i treningen. En metaanalyse av fem randomiserte studier fant at pasienter som fikk GET, var mindre slitne etter 12 uker enn kontrollgruppene, men etter seks måneder så det ut som denne forskjellen forsvant, og funksjonell arbeidskapasitet ble ikke varig bedre.

 

• Pacing baserer seg på å utnytte den mengden eller «konvolutten» av energi pasienten til enhver tid har, å unngå å provosere frem ytterligere utmattelse ved å utfordre grensene for det pasienten kan klare. Det er to former: symptom-contingent pacing, der beslutningen om å stoppe eller endre en aktivitet bestemmes av en forverring av symptomer, og time-contingent pacing, som følger en fastsatt plan med aktiviteter der pasienten på forhånd anslår hvor lenge hun vil være i stand til å gjennomføre treningen uten å utløse sykdomsfølelse etter anstrengelse.

Selv anbefaler jeg mine pasienter for eksempel å gå en tur hver dag, men å avpasse lengden på turen etter dagsformen. Ved et noenlunde stabilt energinivå kan pasienten forsøke å gå litt lenger for hver uke. En pasient som har greid å gå turer på 100 meter én uke, kan for eksempel øke til 110 meter den neste. Hun vil da sannsynligvis umiddelbart merke økt utmattelse, men fortsetter hun å gå, vil kroppen ofte etter hvert mestre dette, og så kan hun øke til 120 meter neste uke.

 

Kognitiv terapi

Det andre elementet Whiting og medarbeidere fant at hadde effekt på forløpet av CFS/ME, var kognitiv terapi (33). Det er viktig med en støttende tilnærming. Å bli rammet av CFS/ME oppleves av mange som å miste fotfestet i livet, å være forhindret fra å gjøre det andre mennesker betrakter som en selvfølge. Alvorlighetsgraden varierer betydelig, men en felles opplevelse er at det i kjølvannet av CFS/ME står en endeløs rekke av tap. Pasientene opplever å ikke kunne delta i arbeidslivet eller fortsette studier. De mister venner og sosialt liv (37). Ofte opplever pasientene også økonomiske problemer fordi det er en møysommelig prosess å komme frem til CFS/ME-diagnosen og, i et helsebyråkrati som tradisjonelt har sett med mistro på denne pasientgruppen, få anerkjennelse for at man faktisk er syk. Mange pasienter er unge og i etableringsfasen og har ikke opparbeidet seg samme rettigheter som andre mer etablerte arbeidstakere (38).

 

Medikamenter og dietter

En rekke medikamenter og spesielle dietter har vært undersøkt hos pasienter med CFS/ME (33, 39, 40). Blant de modaliteter som har vært prøvd, er immunglobuliner, aciklovir, galantamin, fluoksetin og andre antidepressiva, metylfenidat og modafinil, glukokortikoider, amantadin, doksycyklin, magnesium, nattlysolje, vitamin B12, Ampligen, essensielle fettsyrer, storfe- eller svineleverekstrakt, dialyse, leukocyttekstrakt, cimetidin, ranitidin, interferoner, eksklusjonsdietter, BioBran MGN-3 (en naturlig NK-cellestimulator) og fjerning av tannfyllinger. Bare et fåtall av disse metodene har blitt testet i kontrollerte studier. Et stort problem med å vurdere effekten av behandlingen er at symptomene svinger over tid, de kan opphøre spontant, og det er vanskelig å eliminere placeboeffekter (33). Mange CFS/ME-pasienter prøver ut en lang rekke mer eller mindre seriøse tilbud, og ender opp med å påføre seg store utgifter uten å bli bedre.

 

En liste (adaptert fra UpToDate™) går igjennom de midlene som har vært gjenstand for seriøse studier:

Galantamin: Det er en sentralt fungerende acetylkolinesteraseinhibitor som har blitt brukt til å behandle Alzheimers sykdom. En randomisert studie som inkluderte 434 pasienter, fant at det etter 16 uker ikke var noen fordel av galantamin (41).

 

Immunglobuliner: Ut fra en liten, kontrollert studie (42) ser intramuskulære immunglobulininjeksjoner ut til å ha en gunstigvirkning. Andre studier har vist liten eller ingen effekt og høy forekomst av bivirkninger (43).

 

Aciklovir: En studie av intravenøs og oral aciklovir var basert på en mulig sammenheng med Epstein-Barr-virus-infeksjon, men man fant ingen effekt (44)

.

Antidepressiva: Små studier av antidepressive medisiner har gitt motstridende resultater (45). I den grad antidepressiva har effekt, ser det ut til å skyldes at de kan være nyttige i behandlinegn av dem som har ledsagende symptomer som depresjon, søvnløshet, eller myalgi (46).

 

Modafinil: Brukes vanligvis mot narkolepsi og ideopatisk hypersomni. En studie viste en viss effekt på kognitiv funksjon, men ingen effekt på utmattelse, livskvalitet eller humør. Man fant en negativ effekt på mental fleksibilitet og motorisk hastighet (47).

 

Antibakteriell behandling: Det er ofte fristende å gi pasientene empirisk behandling med antibiotika, spesielt hvis pasienten tilfeldigvis har en positiv serologi på borreliose. Det må understrekes at en kronisk nevroborreliose er en klinisk diagnose, og at man må ha spesifikke symptomer utenom kronisk utmattelse. I utgangspunktet må det enten foreligge både positiv IgG og IgM, eller IgG som endrer seg målt på forskjellige tidspunkt. Deretter bør det utføres serologi på spinalvæske for å bekrefte funnene. Kliniske studier viser ingen effekt av langvarig antimikrobiell behandling hos personer med utmattelse med mindre det ut fra klinikk og serologi er sannsynliggjort at det virkelig dreier seg om en kronisk aktiv infeksjonstilstand.

 

Metylfenidat: En dobbeltblind studie viste en klinisk signifikant effekt på utmattelse hos 17 % av pasientene og på konsentrasjon hos 22 % av pasientene (48). Det var imidlertid de vide CDC-kriteriene som ble brukt ved inklusjon av pasienter, og det er derfor usikkert om de som hadde effekt, var «genuine» CFS/ME-pasienter.

 

Glukokortikoider: Resultatene har vært inkonsistente. En dobbeltblind studie der man ga 25–35 mg hydrokortison per os daglig i 12 uker viste en beskjeden bedring. Den ble oppnådd på bekostning av betydelige bivirkninger og binyrebarksuppresjon, som gjør det vanskelig å anbefale en slik behandling (49).

 

Lavdose naltrekson (LDN): Det foreligger ennå ingen kontrollerte studier, men rapporter om enkeltpasienter som har hatt alt fra moderat til betydelig bedring. Det foreløpige inntrykket er at omtrent halvparten har en eller annen positiv effekt (basert på egen klinisk praksis). LDN er et billig preparat med få bivirkninger, og derfor blir et økende antall pasienter satt på det, også av fastlegen.

 

Kobalamin (B12): Høydosebehandling med B12 bygger på en metode man har utviklet ved klinikken til de amerikanske legene Lapp og Cheney (50). Det finnes ingen anerkjente dobbeltblinde studier, selv om det finnes ikke-standardiserte studier som indikerer effekt, og jeg vil ikke anbefale en slik praksis. Det er imidlertid viktig å undersøke om pasienter med kronisk utmattelse har B12-mangel, og substituere etter vanlige retningslinjer.

 

Behandleren i møte med CFS/ME-pasienten

Å møte CFS/ME-pasienten er krevende, først og fremst fordi man møter et menneske i krise, ofte av eksistensiell art. Det kan være fristende å unngå disse pasientene, enten ved å sende dem videre til spesialister eller ved å signalisere at man ikke er interessert (51). Men det er også mulig å bety en stor forskjell, å være en medvandrer i et vanskelig landskap. Mine erfaringer er at det viktigste er å signalisere at man tar dem på alvor, å få en allianse med pasienten der to hovedpilarer er å love å være grundig og å være ærlig. Vi befinner oss fortsatt i æraen før immunmodulerende behandling er allment tilgjengelig, før kurativ behandling er mulig.

 

Det naturlige forløpet av CFS/ME er at sykdommen kan ha høyst variabel alvorlighetsgrad og varighet, og et svingende forløp med tilbake slag er det vanlige. I en slik situasjon er det viktig å godta at pasienten ofte vil projisere sin frustrasjon og fortvilelse over en tilstand det ikke ser ut til å være noen vei ut av, over på behandleren. Man vil møte krav om å «gjøre noe», og dersom behandleren ikke er seg bevisst disse mekanismene, kan han bli sittende igjen med en følelse av å gjøre en dårlig jobb for pasienten. Det vanskeligste kan være å takle når pasientene er så investert i en bestemt diagnose, som for eksempel kronisk borreliose, at de ikke er åpne for alternative forklaringer eller årsaker.

 

De fleste pasienter med CFS/ME har også et element av depresjon forbundet med sine fysiske begrensninger og opplevelse av manglende livskvalitet. Denne komponenten av sykdommen er det mulig å behandle. Spesielt kan det være vanskelig dersom en utredning med rimelig sikkerhet har utelukket somatisk sykdom, og pasienten heller ikke tilfredsstiller kriteriene for CFS/ME. Behandleren har etter hvert fått inntrykk av at det snarere dreier seg om en psykosomatisk lidelse enn idiopatisk kronisk utmattelse. Pasienten har ofte bygd opp et solid forsvarsverk mot psykosomatiske forklaringsmodeller, og man aner at det er en lang vei å gå før man kan få pasienten til å akseptere at tilstanden har psykiske årsaker. I en slik prosess hender det ikke sjelden at alliansen med behandleren går i stykker. Pasienten vil ofte bryte opp og lete etter enda en terapeut, gjerne innen alternativ medisin, som fortsetter å lete etter somatiske forklaringer.

 

Dessverre finnes flere eksempler på behandlere som beveger seg i grenselandet mellom skolemedisin og alternativ medisin, og som benytter seg av både diagnostiske tester og behandling som har mangelfull dokumentasjon når det gjelder pålitelighet og effekt. Ofte påføres pasienten store utgifter, og i kjølvannet av for eksempel langvarig inntak av store doser antibiotika eller vitaminer oppstår det betydelige bivirkninger. Dersom alliansen med pasientens allikevel består prøven, vil pasientens fortsatte leting etter somatisk sykdom allikevel hele tiden ligge under, til tross for gjentatte forsikringer. Da er det viktig å møte pasienten der hun er, ta konkrete spørsmål på alvor og samtale om den frykten for konkrete somatiske sykdommer som fortsatt plager henne.

 

Prognose

Etter akutt eller snikende innsykning følger en akuttfase med utpregede symptomer selv i hvile. Etter hvert kommer vanligvis en restitusjonsfase. Det finnes en god del studier som følger CFS/ME-pasienter over tid. Når det gjelder prognose, spriker disse betydelig. Dette både fordi de kriteriene som benyttes for å definere pasientgruppen, er forskjellige, og fordi man bruker ulike kriterier for å definere hva som regnes som bedring eller helbredelse. En systematisk gjennomgang av 14 studier fant i gjennomsnitt at kun 5 % (0–31 %) ble helt friske, mens 39,5 % etter hvert ble bedre (8–63 %). Mellom 8 og 30 % kom tilbake i arbeid igjen. Barn hadde gjennomgående en bedre prognose; mellom 54 og 94 % ble friske (52). Det var imidlertid en relativt kort oppfølgingstid i disse studiene, og vi vet at CFS/ME-pasienter kan bruke lang tid på å bli friske.

En av studiene som fulgte pasientene lengst, ble utført av Brown og medarbeidere i 2012. Den fant at etter 25 år regnet 80 % av pasientene seg ikke lenger som syke. Det er imidlertid høyst individuelt når en slik bedring inntreffer, og så mye som 20 % av pasientene var ikke friske selv etter 25 år (53).

 

En studie så på hvilke faktorer som bidrar til en dårligere prognose (54):

• Mer enn åtte medisinsk uforklarlige fysiske symptomer

• Tidligere depresjoner

• Mer enn 1,5 års kronisk utmattelse

• Mindre enn 16 års formell utdanning

• Alder over 38 år ved presentasjon

• Pasienten hadde hektet seg opp i at sykdommen har en bestemt fysisk årsak

 

Til slutt må det være lov å hevde at det er mye gledelig som har skjedd på CFS/ ME-fronten de siste årene. For det første har det blitt en helt annen forståelse i samfunnet for at disse pasientene virkelig er alvorlig somatisk syke. Det forskes mye, og nå legges bit for bit i det store puslespillet der man tydelig ser konturene av en sykdom der immunsystemet har en sentral plass. I 2017 avsluttes rituximab-studien, og hvis de lovende resultatene fra pilotstudien bekreftes, vil man for første gang ha en effektiv immunmodulerende behandling.

 

Referanser

1 Wyller V.B. (2007). The Chronic Fatigue Syndrome – An Update. Acta Neurol Scand Suppl 187: 7–14.

2 Beard G. (1869). Neurasthenia, or Nervous Exhaustion. Boston Med Surg J 1: 217–221.

3 Gilliam A. (1938). Epidemiological Study on an Epidemic, Diagnosed as Poliomyelitis, Occurring Among the Personnel of Los Angeles County General Hospital During the Summer of 1934. United States Treasury Department Public Health Service Public Health Bulletin 240: 1–90.

4 Patarca-Montero R (2004). Medical Etiology, Assessment, and Treatment of Chronic Fatigue and Malaise. London: Haworth Press.

5 Melvin Ramsay A. (1986). Postviral Fatigue Syndrome. The Saga of Royal Free Disease. London: Gower.

6 Pellew R.A., Miles J.A. (1955). Further Investigations on a Disease Resembling Poliomyelitis Seen in Adelaide. Med J Aust 2 (13): 480–482.

7 Wallis A. (1957). An Investigation Into an Unusual Illness Seen in Epidemic and Sporadic Form in a General Practice in Cumberland in 1955 and Subsequent Years. Edinburgh: Edinburgh University.

8 Richardson J. (2002). Myalgic Encephalomyelitis: Guidelines for Doctors. J Chron Fatigue Syndr 10 (1): 65–80.

9 Carruthers B.M., van de Sande, M.I. De Meirleir K.L. et al. (2011). Myalgic Encephalomyelitis: International Consensus Criteria. J Intern Med 270 (4): 327–338.

10 Gallagher A.M., Thomas J.M., Hamilton W.T. et al. (2004). Incidence of fatigue symptoms and diagnoses presenting in UK primary care from 1990 to 2001. J R Soc Med 97 (12): 571–575.

11 Poeschla B., Strachan E., Dansie E., et al. (2013). Chronic Fatigue and Personality: A Twin Study of Causal Pathways and Shared Liabilities. Ann Behav Med 45 (3): 289–298.

12 Cifuentes R.A., Barreto E. (2011). Supervised Selection of Single Nucleotide Polymorphisms in Chronic Fatigue Syndrome. Biomedica 31 (4): 613–621.

13 Smith A.K., Fang H., Whistler T. et al. (2011). Convergent Genomic Studies Identify Association Of GRIK2 and NPAS2 with Chronic Fatigue Syndrome. Neuropsychobiol 64 (4): 183–194.

14 Kato K., Sullivan P.F., Evengard B., Pedersen N.L. (2006). Premorbid Predictors of Chronic Fatigue. Arch Gen Psychiatry 63 (11): 1267–1272.

15 Heim C., Wagner D., Maloney E. et al. Early Adverse Experience and Risk for Chronic Fatigue Syndrome. Arch Gen Psychiatry 63 (11): 1258–1266.

16 Dansie E., Heppner P., Furberg H. et al. (2012). The Comorbidity of SelfReported Chronic Fatigue Syndrome, Posttraumatic Stress Disorder, and Traumatic Symptoms. Psychosomatics 53 (3): 250–257. 17 Salit I.E. (1997).

17 Precipitating Factors for the Chronic Fatigue Syndrome. J Psychiatric Res 31 (1): 59–65.

18 Miwa K., Fujita M. (2009). Cardiac Function Fluctuates During Exacerbation and Remission in Young Adults with Chronic Fatigue Syndrome and «Small Heart». J Cardiol 54 (1): 29–35.

19 Hollingsworth K.G., Jones D.E., Taylor R. et al. (2010). Impaired Cardiovascular Response to Standing in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest 40 (7): 608–615.

20 Streeten D.H., Thomas D., Bell D.S. (2000). The roles of Orthostatic Hypotension, Orthostatic Tachycardia, and Subnormal Erythrocyte Volume in the Pathogenesis of the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci 320 (1): 1–8.

21 Wyller V.B., Eriksen H.R., Malterud K. (2009). Can Sustained Arousal Explain the Chronic Fatigue Syndrome? Behavioral and Brain Functions. BBF 5: 10.

22 Papadopoulos A.S., Cleare A.J. (2011). Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Nat Rev Endocrinol 8 (1): 22–32.

23 Snell C.R., Stevens S.R., Davenport T.E., Van Ness J.M. (2013). Discriminative Validity of Metabolic and Workload Measurements for Identifying People with Chronic Fatigue Syndrome. Phys Ther 93 (11): 1484–1492.

24 Newton D.J., Kennedy G., Chan K.K. et al. (2011). Large and Small Artery Endothelial Dysfunction In Chronic Fatigue Syndrome. Int J Cardiol 153 (3): 335–336.

25 Klimas N.G., Koneru A.O. (2007). Chronic Fatigue Syndrome: Inflammation, Immune Function, and Neuroendocrine Interactions. Curr Rheumatol Rep 9 (6): 482–487.

26 Aspler A.L., Bolshin C., Vernon S.D., Broderick G. (2008). Evidence of Inflammatory Immune Signaling in Chronic Fatigue Syndrome: A Pilot Study of Gene Expression in Peripheral Blood. Behav Brain Funct 4: 44.

27 Broderick G., Fuite J., Kreitz A. et al. (2010). A Formal Analysis of Cytokine Networks in Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun 24 (7): 1209–1217.

28 Pall M.L., Satterlee J.D. (2001). Elevated Nitric Oxide/Peroxynitrite Mechanism for the Common Etiology of Multiple Chemical Sensitivity, Chronic Fatigue Syndrome, and Posttraumatic Stress Disorder. Ann N Y Acad Sci 933: 323–329.

29 Fluge O., Bruland O., Risa K. et al. (2011). Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study. PLoS One 6 (10): E26358.

30 Carruthers B.M., van de Sande, M.I. De Meirleir K.L. et al. (2012). Myalgisk encefalomyelitt: Internasjonale konsensuskriterier. Oslo: Helsedirektoratet.

31 Reeves W.C., Wagner D., Nisenbaum R. et al. (2005). Chronic Fatigue Syndrome A Clinical Empirical Approach to Its Definition and Study. BMC Medicine 3: 19.

32 Carruthers B.M., Jain A.K., De Meirleir K.L. et al. (2003). Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Clinical Working Case Definition, Diagnostic and Treatments Protocols. J Chron Fatigue Syndrome 11: 7–115.

33 Whiting P., Bganall A.M., Sowden A.J. et al. (2001). Interventions for the Treatment and Management of Chronic Fatigue Syndrome: A Systematic Review. JAMA. 286 (11): 1360–1368.

34 White A.T., Light A.R., Hughen R.W. et al. (2012). Differences in MetaboliteDetecting, Adrenergic, and Immune Gene Expression After Moderate Exercise in Patients with Chronic Fatigue Syndrome, Patients with Multiple Sclerosis, and Healthy Controls. Psychosom Med 74 (1): 46–54.

35 Jones D.E., Hollingsworth K.G., Jakovlevic D.G. et al. (2012). Loss of Capacity to Recover from Acidosis on Repeat Exercise in Chronic Fatigue Syndrome: A Case-Control Study. Eur J Clin Invest 42 (2): 186–194.

36 White P.D., Goldsmith K.A., Johnson A.L et al. (2011). Comparison of Adaptive Pacing Therapy, Cognitive Behaviour Therapy, Graded Exercise Therapy, and Specialist Medical Care for Chronic Fatigue Syndrome (PACE): A Randomised Trial. Lancet 377 (9768): 823–836.

37 Goudsmit E.M., Stouten B., Howes S. (2009). Illness Intrusiveness in Myalgic Encephalomyelitis: An Exploratory Study. J Health Psychol 14 (2): 215–221.

38 Shepherd C. (2006). The Debate: Myalgic Encephalomyelitis and Chronic Fatigue Syndrome. Br J Nurs 15 (12): 662–669.

39 Straus S.E. (2004). Pharmacotherapy of Chronic Fatigue Syndrome: Another Gallant Attempt. JAMA 292 (10): 1234–1235.

40 McDermott C., Richards S.C., Thomas P.W. et al. (2006). A Placebo-Controlled, Double-Blind, Randomized Controlled Trial of a Natural Killer Cell Stimulant (Biobran MGN-3) in Chronic Fatigue Syndrome. QJM 99 (7): 461–468.

41 Blacker C.V., Greenwood D.T., Wesnes K.A. et al. (2004). Effect of Galantamine Hydrobromide in Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized Controlled Trial. JAMA 292 (10): 1195–1204.

42 DuBois R.E. (1986). Gamma Globulin Therapy for Chronic Mononucleosis Syndrome. AIDS Res, 2 Suppl 1: S191–195.

43 Peterson P.K., Shepard J., Macres M.et al. (1990). A Controlled Trial of Intravenous Immunoglobulin G in Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med 89 (5): 554–560.

44 Straus S.E., Dale J.K., Tobi M. et al. (1988). Acyclovir Treatment of the Chronic Fatigue Syndrome. Lack of Efficacy in a Placebo-Controlled Trial. N Engl J Med 319 (26): 1692–1698.

45 Vercoulen J.H., Swanink C.M., Zitman F.G. et al. (1996). Randomised, DoubleBlind, Placebo-Controlled Study of Fluoxetine in Chronic Fatigue Syndrome. Lancet 347 (9005): 858–861.

46 Reid S., Chalder T., Cleare A. et al. (2000). Chronic Fatigue Syndrome. BMJ 320 (7230): 292–296.

47 Randall D.C., Cafferty F.H., Shneerson J.M. et al. (2005). Chronic Treatment with Modafinil May Not Be Beneficial in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Psychopharmacol 19 (6): 647–660.

48 Blockmans D., Perssons P., Van Houdenhove B., Bobbaers H. (2006). Does Methylphenidate Reduce the Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome? Am J Med 119 (2): 167 e23–3.

49 McKenzie R., O’Fallon A., Dale J. et al., (1998). Low-Dose Hydrocortisone for Treatment of Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized Controlled Trial. JAMA 280 (12): 1061–1066.

50 Lapp C.W., Cheney P.R. (1995). Chronic Fatigue Syndrome. Ann Intern Medicine 123 (1): 74–75.

51 Chew-Graham C., Dowrick C., Wearden A. et al. (2010). Making the Diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalitis in Primary Care: A Qualitative Study. BMC Fam Pract 11: 16.

52 Joyce J., Hotopf M., Wessely S. (1997). The Prognosis of Chronic Fatigue and Chronic Fatigue Syndrome: A Systematic Review. QJM 90 (3): 223–233.

53 Brown M.M., Bell D.S., Jason L.A. et al., (2012). Understanding Long-Term Outcomes of Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Psychol 68 (9): 1028–1035.

54 Jason L.A., Taylor R.R., Kennedy C.L. et al., (2002).A Factor Analysis of Chronic Fatigue Symptoms in a Community-Based Sample. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 37 (4): 183–189.

55 Loebel M, Grabowski P, Heidecke H et al. Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun 2016; 52: 32 – 9.

56. Fluge Ø, Mella O, Bruland O et al. Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in myalgic encephalopathy/chronic fati-

gue syndrome.JCllnsight 2016;1; e89376.

 

 

 

 

 

 

MEDISINSK UFORKLARTE PLAGER OG SYMPTOMER (MUPS)

Dag Gundersen Storla - fagområder og spesialkompetanse

 

CFS/ME

Kompetanse opparbeidet blant annet ved tilknytning til nasjonal kompetansetjeneste for CFS/ME.

SYK ETTER Å HA VÆRT UTE OG REIST?

 

Nordmenn reiser stadig mer, og ønsker etter hvert at ferien skal være eksotisk og fylt med opplevelser. Det innebærer ofte besøk i jungelområder og andre fjerntliggende strøk under primitive forhold. Derfor er det et økende antall som kommer hjem og har blitt smittet av bakterier, virus og parasitter som ikke forekommer i Norge. Langvarig feber og slapphet som ikke går over kan være resultatet. Vi tilbyr grundig utredning i forhold til tropiske sykdommer, basert på årelang erfaring både fra tropene og fra norske infeksjonsmedisinske avdelinger.

 

Her er eksempler på noen av de sykdommene som kan være aktuelle:

 

Insektbåren sykdom

Eksempler: Malaria, japansk encefalitt, filariasis, trypanosomiasis, leishmaniasis, dengufeber, gulfeber, ricketsioser (tyfus), Q-feber.

Forebyggende tiltak:

  • Insektavstøtende midler, myggmidler, beskytter effektivt mot mange insektbårne sykdommer.
  • Bruk hensiktsmessige klær - løstsittende, som dekker så mye hud som mulig.
  • Bruk permetrin-impregnerte myggnett når du oppholder deg i høyrisiko områder.
  • Antimalariamidler er effektive til å forebygge malaria - undersøk alltid om du trenger malariaprofylakse i det området du skal reise til.

 

Matbåren sykdom

Eksempler: Akutt diarésykdom (inklusive kolera og tyfoidfeber), hepatitt A, brucellose, gastrointestinale parasitter (eks. hakemark, piskemark).

Forebyggende tiltak:

  • Kok all mat grundig, unngå mat som ikke kan kokes eller skrelles.
  • Vurder selvbehandling mot turistdiaré◾Førstevalg ciprofloxacin 500 mg x 2 daglig i 1-3 dager (voksne).
  • Ev. azitromycin 500 mg daglig i 1-3 dager i Sørøst-Asia (voksne).
  • Ev. rifaximin 200 mg x 3 i 3 dager (voksne).
  • Stoppende middel som loperamid kan brukes dersom det ikke foreligger feber eller blodig diaré.

 

Vannbåren sykdom

Eksempler: Akutt diarésykdom (inklusive kolera og tyfoidfeber), ulike parasittsykdommer som for eksempel giardiasis, schistosomiasis, melioidose, tularemi, leptospirose.

Forebyggende tiltak:

  • Drikk bare flaskedrikke, kokt, jodinert, mikrofiltrert eller karbonerte drikker.
  • Unngå is i drikke, puss ikke tennene i vann fra springen.
  • Eventuelt antibiotikaprofylakse som beskrevet for matbåren infeksjon.
  • Eventuelt selvbehandling med antibiotika som beskrevet for matbåren infeksjon.
  • Unngå å svømme i ikke-klorert ferskvann

 

 

En nærmere beskrivelse av noen av sykdommene

 

Denguefeber

Denguefeber er en sykdom forårsaket av arbovirus i slekten flaviviridae og som overføres med aedes-mygg,mygg. Myggartene som overfører viruset, oppholder seg gjerne i og rundt tettsteder og byer og stikker – i motsetning til mygg som overfører malaria – vanligvis på dagtid. Fire serotyper av viruset er kjent. Infeksjon med en subtype gir livslang immunitet mot samme subtype, men ikke immunitet mot andre serotyper. Mennesker og aper er reservoar for dengueviruset. Denguefeber har de siste årene vært på frammarsj i store deler av verden og er i dag den vanligste myggoverførte sykdom i verden. Sykdommen forekommer i dag endemisk i mer enn 100 tropiske og subtropiske land og er en helserisiko for ca. 40 % av verdens befolkning. Verdens helseorganisasjon beregner 50 millioner nye tilfeller årlig på verdensbasis, og at sykdommen årlig forårsaker ca. 13 000 dødsfall. Urbanisering i fattige land med dårlig boforhold og vannforsyning samt problemer med avfallshåndtering er faktorer som øker myggpopulasjonen og overføring av sykdom. Avfallsprodukter som plastkanner og bildekk hvor regnvann samles er ideelle forhold for øking av myggbestanden. De senere årene har utbrudd spesielt forekommet i land på det indiske subkontinent, Sørøst-Asia (inkludert Indonesia og Thailand), Karibia og Sør Amerika (spesielt Brasil). Siden 2010 er det også meldt om enkelttilfeller med denguesmitte i Kroatia, Frankrike (Nice) og Hellas. Dengue hemoragisk feber (DHF) og dengue sjokksyndrom (DSS) har et alvorligere sykdomsbilde og kan gi sirkulatorisk kollaps. 5-10% av denguefeber utvikler seg til DHF/DSS. DHF/DSS kan forekomme både ved primærinfeksjon og reinfeksjon med dengueviruset. Denguefeber smitter ikke fra person til person. Sykdommen arter seg som en akutt febril sykdom av 2-7 dagers varighet med hodepine, retroorbitale smerter, myalgi, arhtralgia, utslett, hemoragiske manifestasjoner, leukopeni. Lang rekonvalesenstid, ofte med depresjon og håravfall. Ved DHF blødningstendens i form av nese-og munnblødninger, petekkier og utvikling av sjokk. Denguefeber er sjelden dødelig, mens DHF har en letalitet på opptil 30%.

 

Ricketsioser og Q-feber

Denne gruppen av små obligat intracellulære stavbakterier skal man ikke reise lenger enn til Sør-Europa for å pådra seg. De infiserer særlig karendotel og induserer lokal eller disseminert vaskulitt. De fleste rickettsioser overføres med leddyr som flått, midd, lopper og lus. Inkubasjonstiden er 5-10 dager og det typiske er et influensalignende sykdomsbilde. Ofte sees et makulopapuløst hudutslett, og det er også vanlig å kunne finne et bittmerke. Dette er potensielt alvorlige sykdommer der 10-20 % av ubehandlete pasienter vil kunne utvikle pneumoni, nyresvikt og etterhvert multiorgansvikt. Noen pasienter kan utvikle et kronisk bilde med stadige episoder med feber og slapphet. I de senere årene har det forekommet flere store utbrudd av Q-feber i Europa, blant annet i Nederland. I en gjennomgang av 105 pasienter fant man at omtrent en tredjedel hadde utviklet kronisk Q-feber. Eldre med kunstig hjerteklaff, åregraft eller nyresvikt hadde den høyeste risikoen (18). Typisk ser man leukopeni, og trombocytopeni, samt moderat transaminase- og CRP-stigning. Serologiske tester utføres ved Smittskydsinstitutet i Sverige. Den viktigste måten å forebygge slike kroniske infeksjoner er å oppdage dem, å inkludere ricketsioser når man utreder pasienter med kronisk feber; har pasienten vært ute og reist?

 

Leptospirose

Leptospirose er en akutt bakteriesykdom hos mennesker forårsaket av bakteriearten Leptospira. Det er en zoonose, det vil si at den overføres fra dyr til mennesker. Hos mennesker kan infeksjonen være mild og forbigående, men den kan også ha et mer alvorlig forløp. Sykdommen smitter først og fremst gjennom vann som er forurenset med urin fra smittede dyr. Av den grunn ser en at sykdom først og fremst forekommer hos personer som arbeider med vann i landbruk, eller som bader i forurenset vann. Inkubasjonstiden, det vil si tiden fra smitte til symptomene melder seg, er vanligvis fra 2 dager til 4 uker. Symptomene varierer fra milde influensa-lignende symptomer til alvorlig og livstruende infeksjonssykdom. Den milde formen utgjør 90% og er en selvbegrensende tilstand. Det er grunn til å tro at mange slike lette tilfeller aldri blir oppdaget eller satt diagnose på. Noen ganger sees et mer alvorlig forløp med blodforgiftning, svært høy feber og svekket allmenntilstand. Den første fasen går over etter 3-7 dager. Dette sammenfaller med at pasienten har begynt å danne antistoffer mot Leptospira og at bakterien forsvinner fra blodet. I de fleste tilfeller stopper sykdommen her, men noen kan etter 3-4 dagers symptomfrihet utvikle en andre fase med langt mer alvorlige symptomer som meningitt (hjernehinnebetennelse), blødninger, lungebetennelse og lever- og nyreskade. Andre alvorlige tegn er ekstrem tretthet, hørselstap, åndenød og azotemi. Utvikler man denne andre fasen kalles det for Weils sykdom.

 

Tuberkulose

Mer enn 80 % av tilfellene er importerte, særlig fra Øst-Europa, Afrika og Asia generelt. Lungetuberkulose er som oftest ikke noe diagnostisk problem når den manifesterer seg; produktiv hoste i mer enn én måned kombinert med feber og fallende allmenntilstand bør få legen til å gjøre full utredning med blant annet indusert sputum og røntgen thorax. Dessverre har mikroskopi av sputum for syrefaste staver og røntgendiagnostikk lav sensitivitet, men i det siste har det kommet PCR-baserte tester som utføres direkte i sputum med over 90 % sensitivitet (34). Tar vi med de tilfellene der M. tuberculosis (MTB) først blir påvist ved dyrkning finnes det dekning for å si at lungetuberkulose i de fleste tilfeller ikke lenger representerer noe diagnostisk problem.

 

Likevel er tuberkulose en høyst aktuell infeksjon når det gjelder feber av ukjent årsak. Feber, nattesvette, vekttap og tretthet er hovedsymptomene ved tuberkulose utenfor lungene (ekstrapulmonal TB). Sykdomspanoramaet er så bredt at TB regnes som en av de ”store imitatorene”. De to ekstrapulmonale formene vi ser hyppigst er glandel-TB (skrofulose) og visceral (tarm) TB med en lang rekke mulige foci. Og her står man overfor betydelige diagnostiske problemer fordi bakterien er vanskelig å påvise. Ofte vil man kunne finne forstørrede lymfeknuter eller tegn på granulomatøs betennelse ved CT eller endoskopiske undersøkelser. Men sensitiviteten ved biopsitakning er generelt lav, selv om nyere PCR-baserte teknikker også her har bidratt til betydelige forbedringer. En av de viktigste fremskritt de siste 10 årene er de såkalte Interferon Gamma Release Assays (IGRAs). I Norge utføres rutinemessig Quantiferon Gold, og T-spot TB er tilgjengelig ved Folkehelseinstituttet. Tuberkulinbaserte tester som Pirquet og Mantoux skiller ikke MTB fra andre mycobakterier (”miljøbakterier”) og BCG, og er derfor dårlig egnet til diagnostikk i en gjennomvaksinert befolkning. Mantoux er derfor forlatt som standard diagnostisk metode i de siste retningslinjene fra Folkehelseinstituttet. Ettersom IGRAs er basert på et område i genomet som nesten bare finnes hos MTB kan man med stor sannsynlighet si at dersom testen er positiv er individet infisert. Er pasienten etnisk norsk uten betydelige utenlandsopphold betyr en positiv IGRA og typisk klinisk bilde at pasienten har aktiv TB inntil det motsatte er bevist. Problemet med IGRAs er imidlertid at de ikke skiller mellom aktiv og latent TB. Dreier det seg om en av våre nye landsmenn er vi derfor nesten like langt som før, fordi typisk over 80 % av befolkningen i høyendemiske land er smittet tidlig i livet, og latent infiserte. I tillegg er IGRAs sensitivitet ved ekstrapulmonal TB kun 70-90 % (varierer i ulike studier og mellom ulike IGRAs). Dersom jakten på MTB er resultatløs og den kliniske mistanken er betydelig, ender man derfor i en del tilfeller opp med å gjøre et behandlingsforsøk.

 

Hepatitter

Hepatitt A er en betennelse i leveren forårsaket av hepatitt A virus (HAV). Hepatitt A kan opptre i epidemier, men sykdommen forekommer vanligvis som enkeltilfeller. I Norge er forekomsten høyest blant stoffmisbrukere, men det har også vært epidemier blant menn som har sex med menn. Hepatitt A som importeres til Norge, er hyppigst blant nordmenn av utenlandsk opprinnelse som har vært på besøk i hjemlandet. Over de seneste årene har det årlig blitt meldt ca. 40 nye tilfeller per år i Norge. I 2014 ble det meldt 75 tilfeller. Forekomsten av hepatitt A er spesielt høy i Afrika, Sør-Amerika, Midtøsten og store deler av Asia.

 

Hepatitt B er en leverbetennelse med hepatitt B virus (HBV). Infeksjonen er symptomfri hos 70% av voksne og 90% av barn under 5 år, og den oppdages ved blodprøver. Inkubasjonsperioden er 1-4 måneder. Ved symptomer kan forløpet deles inn i tre faser:

1.1-6 måneder etter smitten vil ca. 30% få symptomer på akutt leverbetennelse. Dette kan starte med slapphet, trøtthet, lett feber, nedsatt matlyst, vekttap, smerter i øvre høyre del av magen. Ev muskelsmerter, leddsmerter eller diaré.

2.Etter hvert kan det utvikles gulsott. Denne fasen kommer gjerne på et tidspunkt da du begynner å føle deg friskere (gulsottfasen).

3.Noen pasienter blir ikke helt kvitt viruset etter den akutte fasen, og kan utvikle bærertilstand og eventuelt symptomer på kronisk hepatitt.

Hepatitt C er en betennelse i leveren forårsaket av en infeksjon med hepatitt C virus. Hos 75-80% av alle pasientene som smittes, er det ingen symptomer. Hepatitt C er en viktig årsak til kronisk leversykdom som oppstår hos en del av pasientene. Det utvikler seg en økende leverskade med skrumplever (cirrhose) og komplikasjoner som kan ende i leversvikt etter 20 til 30 år. Også organer utenom leveren kan rammes. Det finnes nå svært effektiv behandling som kan fjerne viruset i mer enn 80-90% av tilfellene. (kilde: Norsk Helseinformasjon).

 

HIV

Hiv er en forkortelse for humant immunsvikt virus. De fleste som har hiv, har fått det som følge av ubeskyttet sex med en infisert person, noe mange utsetter seg for når de er på reise. De fleste smittede får en akutt febersykdom ca. 2-4 uker etter smitte. Infeksjonen fører ofte til sår hals og hovne lymfekjertler utenpå halsen. Noen får et forbigående prikket utslett på kroppen, og noen får ledd eller muskelsmerter. Sykdommen likner på influensa eller halsbetennelse. Det er også en andel som er uten plager i denne første akutte perioden. Etter den akutte episoden er det mest vanlig at sykdommen faller til ro og ikke medfører symptomer eller plager. Det er ikke uvanlig med en symptomfri periode som varer 5-10 år eller mer. Inne i noen av kroppens immunceller (T-lymfocytter/CD4 celler) foregår det i denne perioden en stille formering av viruset, og etter hvert vil stadig flere av CD4-cellene dø. Når antallet CD4-celler avtar, svekkes etter hvert immunapparatet, og det kan dukke opp sykdommer som skyldes svekket immunsystem. Dette er sykdommer som soppinfeksjoner, tuberkulose, gjentatte lungebetennelser, noen kreftsykdommer. Når immunapparatet er påviselig svekket kalles tilstanden aids (Kilde: Norsk Helseinformatikk).

 

 

 

Malaria

 

Plasmodium falciparum er den parasitten som forårsaker det mest alvorlige bildet der pasienten noen ganger dør i løpet av få timer. Falciparum danner derimot ikke hypnozoitter, den har ikke noe latent stadium. Utreder vi en pasient med kronisk residiverende feber dreier det seg derfor eventuelt om en av de andre typene; vanligvis P. vivax, og ved opphold i Vest-Afrika også P. Ovale. Febermønsteret kan ofte være utypisk, uten de typiske toppene hver andre eller tredje dag. Feberanfall kan opptre i flere tiår etter at pasienten ble infisert, det er derfor viktig å alltid ha malaria i bakhodet ved feberproblematikk. Ofte er det nødvendig å ta flere prøver for å stille diagnosen, fordi parasittemien er lav. De antigenbaserte hurtigtestene er særlig nyttige, og med en sensitivitet på rundt 95 % (36) har de forbedret diagnostikken betydelig. Den initiale behandlingen er vanligvis klorokin som alltid skal etterfølges av to ukers behandling med Primaquin for å eliminere hypnozoittene i leveren.

 

 

 

 

Tyfoidfeber

Forårsakes av Salmonella typhi og Salmonella paratyphi A, B og C. Smitter via forurenset mat og vann. Asymptomatiske bærere er reservoarer for smitte.Inkubasjonstid 1-3 uker, debuterer med gradvis innsettende feber, sykdomsfølelse, hodepine, tørrhoste, muskel- skjelettsmerter, anoreksi og magesmerter. Noen ganger obstipasjon eller diaré. Ofte finnes forstørret milt og lever, langsom hjerterytme, lavt blodtrykk og lavt antall blodceller. Alvorlighetsgraden varier, fra lett påvirkning til koma og dødelig utgang. Komplikasjoner som kan oppstå er tarmperforasjon, bødninger, abscesser, sepsis, delirium, pneumoni, meningitt, nyresvikt, septisk artritt og steomyelitt.

 

Turistdiare

Turistdiare er en akutt diaresykdom som skyldes smitte med bakterier, virus eller parasitter hos turister. Sykdommen går vanligvis over av seg selv i løpet av mindre enn fem døgn. Vanlige symptomer er 4-5 løse avføringer pr. dag, mageknip, kvalme og ev. feber. Omtrent 1/4 av pasientene blir så dårlige at de må holde sengen. Sjansen for å få turistdiare varierer med hvor i verden du reiser. Risikoen er størst i Syd-Asia, Afrika, Midt-Østen og Latinamerika. Noen reisemål har svært ofte utbrudd av turistdiaré. Smitten skriver seg nesten alltid fra forurenset mat og vann. Dårlig hygiene i forbindelse med matlaging er en viktig årsak. Utrygg mat og drikke inkluderer salater, uskrellet frukt, rått eller dårlig stekt/kokt kjøtt eller sjømat, upasteuriserte melkeprodukter og springvann. Kalde sauser, salsa og mat som er kokt og gjenoppvarmet er forbundet med økt risiko. Restaurantmåltider og mat fra gateselgere øker risikoen for infeksjon. Småbarn har økt risiko for alvorlig infeksjon. Personer med nedsatt syreproduksjon, eller som bruker syrenedsettende medikamenter, har større risiko (magesyren dreper normalt bakterier). Bakterier er den vanligste årsaken til turistdiare:

• E coli (ETEC) har skylden i ca 40% av tilfellene

• Shigella, Salmonella og Campylobacter er hver årsak hos 5-10% av pasientene

•Virus og parasitter er også vanlig, men sjeldnere enn bakterier. Også parasitter kan kan gi infeksjon, ofte mer langvarig enn bakterie/virusinfeksjoner

 

Vanligvis vil sykdommen gjenkjennes på symptomene og sykehistorien. I alvorlige tilfeller, og dersom sykdommen blir langvarig, kan man ta avføringsprøver for å forsøke å identifisere årsaken. Men i opptil 50% av tilfellene klarer man ikke å påvise årsaken. Turistdiaré kan også være en ren matforgiftning, det vil si at det er giftstoffer fra bakterier og ikke selve bakteriene som medfører sykdom. Ved matforgiftning oppstår symptomene raskt, i løpet av 1-6 timer, og tilstanden går vanligvis over av seg selv i løpet av 24 timer (kilde: Norsk Helseinformasjon).

 

 

Kronisk Giardia- og amøbeinfeksjon

Giardia lamblia (GL) er på verdensbasis en av de hyppigst diagnostiserte tarmparasittene og en av de vanligste årsakene til vannbårne sykdomsutbrudd (39). I Norge regnes giardiasis i stor grad for å være en importsykdom, men vi hadde for noen år siden et stort utbrudd i Bergen på grunn av innsig av kloakk til drikkevannskilden. Men I en kartleggingsstudie av vannkilder ble Giardia funnet i råvannet i drikkevannskilder i 14 av 19 fylker, dog i små mengder (40). Det er grunn til å tro at GL er betydelig underdiagnostisert, spesielt fordi legen ikke tenker på å undersøke for denne parasitten hos personer som ikke har vært i utlandet. GL smitter ved inntak av cyster via direkte kontakt med smitteførende avføring fra mennesker eller dyr eller via kontaminert vann eller matvarer, særlig rå grønnsaker. GL gjennomgår en oppformering i tarmen og store mengder cyster skilles ut med avføringen. Cystene er hardføre, og kan overleve uker til måneder i fuktige miljøer (41). Cystene er små (5 - 15 µm) og vil derfor i liten grad holdes tilbake i vanlige raske sandfiltre, som benyttes i mange vannverk. Vanlig klorering er heller ikke tilstrekkelig til å eliminere dem. Mer effektive metoder er membranfiltrering eller flokkulering etterfulgt av sandfiltrering. Noen vannverk benytter også UV-behandling. Asymptomatiske infeksjoner er svært vanlig. Det vanligste kliniske bildet er en forbigående gastroenteritt av 1 - 4 ukers varighet. Hos noen pasienter gir GL kroniske symptomer med tilbakevendende episoder med diaré, flatulens, malabsorpsjonssyndrom og vekttap. Noen individer kan også være asymptomatiske bærere over lengre tid. Metronidazol er en effektiv behandling. I kjølvannet av utbruddet i Bergen utviklet et betydelig antall pasienter en kronisk utmattelse, og flere endte etter hvert opp med et manifest utmattelsessyndrom (CFS/ME).

 

Amøbiasis forårsakes av Entamøba histolytica etter smitte via vann eller mat. Den klassiske primærinfeksjonen er amøbedysteri i kolon med betennelse og diare, ofte med blod og slim. Symptomene kommer oftest mer gradvis, og pasienten er ofte mindre medtatt enn ved basillær dysteri. Mange pasienter er afebrile eller subfebrile, og hos enkelte kan infeksjonen gå over i et kronisk stadium som varer måneder og år. Vekslende avføringsmønster, tretthet, leddsmerter og influensafølelse i kroppen som kommer og går kan da være de dominerende symptomene (42). Fra tarmen kan amøber spres til en rekke organer, hyppigst til leveren med abscess til følge. Ved direkte mikroskopi kan man se bevegelige trofozoitter i varm avføring, men vanligvis stilles diagnosen ved påvisning av cyster i konsentrert avføring. Serologisk testing gjøres ikke rutinemessig, men antistoffer kan påvises i serum ved invasiv tarmsykdom. Primærbehandlingen er også her metronidazol, men hos pasienter som får residiv gis diloxanid eller paromomycin for å utrydde cystene. Sammenliknet med Giardiasis må amøbeinfeksjon sies å være en sjelden importsykdom.

 

 

 

Melioidose

Melioidose er en smittsom sykdom forårsaket av den gram-negative bakterien Burkholderia pseudomallei, som finnes i jord og vann og smitten skjer ved kontakt med disse elementene. Navnet melioidose er avledet fra det greske melis (μηλις) betyr "fått fra esler". kan få sykdommen hvis du oppholder deg i jungelområder i Nord-Thailand, men den finnes også i den tropiske delen av Nord-Australia. Den finnes både i akutte og kroniske former. Symptomer kan innbefatte feber, utmattelse, smerter i bryst, bein eller ledd, hoste og lungebetennelse, hudinfeksjoner, lungebetennelse. Pleurittiske brystsmerter kan tyde på lungebetennelse, bein eller leddsmerter tyder på osteomyelitt eller septisk artritt, eller cellulitt. Intraabdominal infeksjon (inkludert lever og / eller milt abscesser, eller prostata abscesser) gir ikke alltid fokal smerte, og avbildning av disse organene ved hjelp av ultralyd eller CT skal utføres rutinemessig. I opptil 25% av pasientene blir ingen infeksjonsfokus funnet og diagnosen blir vanligvis stillet fra blodkulturer eller halsprøve. Melioidose er en av de "store simulatorene", og kan gi symptomer fra nesten et hvilket som helst organ i kroppen.

 

 

 

 

Brucellose

Etter at man begynte å pasteurisere melk har Brucellose blitt svært uvanlig i Norge; i perioden 1975 - 2001 er det kun registrert seks tilfeller, alle importerte og nesten samtlige funnet hos innvandrere fra Tyrkia eller Irak (37). Sykdomsbildet er ofte uspesifikt med svingende feber, redusert allmenntilstand og myalgier. I noen få tilfeller ses komplikasjoner som osteomyelitt, endokarditt og infeksjon i sentralnervesystemet. Kveg, geit og sau er de viktigste smittereservoarene, og upasteuriserte melkeprodukter den vanligste smittekilden (38). Brudd i hudbarrieren kan være inngangsport hos mennesker som er i direkte kontakt med infiserte dyr. Smitte kan dessuten skje ved inhalasjon. Smitte fra menneske til menneske er meget sjeldent. Inkubasjonstiden er beskrevet å kunne være opptil seks måneder, men i de fleste tilfeller mellom to og åtte uker etter smitte (38). Diagnosen stilles ved påvisning av brucellabakterien i blodkultur eller vevsaspirat og ved serologiske undersøkelser. Brucella kan være vanskelig å isolere, men de serologiske metodene har høy spesifisitet og sensitivitet. Brucella er en intracellulær bakterie med lav reproduksjonsrate, og tilbakefall er et kjent fenomen. Ved alvorlige komplikasjoner, som endokarditt og meningitt, kan behandling i mange måneder bli nødvendig.

 

 

 

 

Tularemi – «harepest»

Sykdommen forårsakes av Francisella tularensis, en gram-negativ liten stavbakterie som kan leve intracellulært i amøber i vann. Den overføres vanligvis til mennesker ved direkte kontakt med gnagere som hare, bever og lemmen, via vektorer som mygg og flått eller fra kontaminert vann. Det typiske er at tularemi rammer jegere, derav navnet «harepest». Men tularemi sees også i resten av befolkningen, for eksempel hos personer som har drukket infisert brønnvann. Inkubasjonstiden varierer fra 2 til 20 dager, vanligvis 3 dager. De forskjellige formene avspeiler bakteriens inngangsport i organismen:

Ulceroglandulær – direkte gjennom huden

•Okuloglandulær – gjennom konjunktiva

•Orofaryngeal – etter peroralt inntak

•Pneumonisk – gjennom lunger

•Septisk – etter peroralt inntak eller spredning fra en av de andre lokalisasjonene.

 

Det kliniske bildet er akutt feber, frysninger, hodepine og tretthet. Den disseminerte formen kan enten oppstå primært eller etter spredning fra primærfokus. Ubehandlet kan tularemi være langvarig, ofte i uker, for deretter å bli etterfulgt av en tilstand med tretthet og sykdomsfølelse som kan vare i flere måneder.

 

 

Leishmaniasis

Sykdommen forårsakes av en protozo, en organisme som består av bare en celle. Leishmania-protozoen er avhengig av å oppholde seg inni andre celler - den er med andre ord en parasitt. Sykdommen er en zoonose, dvs. en dyresykdom som kan overføres til mennesker. Den overføres mellom dyr og til mennesker ved bitt av sandmygg/sandfluer. Sandmyggen biter blant annet hunder og gnagere og bærer med seg smittestoffet til mennesket. Såkalt visceral leishmaniasis (kala-azar, "svart feber") kan også overføres mellom mennesker. Sykdommen kan arte seg på mange forskjellige måter, fra hudsår som leges av seg selv, til alvorlig, livstruende sykdom i de indre organer (visceral leishmaniasis). Symptomene varierer avhengig av hvilken type det dreier seg om:

 

  • Visceral leishmaniasis. Inkubasjonstiden er vanligsvis 4-6 måneder (fra 10 dager til 2 år). Febertopper oppstår, ofte 2 ganger i døgnet, etter hvert betydelige allmennsymptomer. En knute kan dukke opp på bittstedet før vedkommende blir syk. Uten behandling kan død inntre etter 1-2 år, ofte på bakgrunn av kompliserende infeksjon.
  • Kutan leishmaniasis. Hudforandringer ses 2 uker til flere måneder etter sandmyggbitt. Allmennsymptomer er sjeldne, men lavgradig feber av kort varighet kan forekomme. Tilheling av hudforandringene starter oftest av seg selv etter måneder til 1-3 år.
  • Diffus kutan leishmaniasis. Medfører ikke-sårdannende hudforandringer, som kan likne spedalskhet (lepra), og som opptrer over hele kroppen.
  • Mukokutan leishmaniasis. Først oppstår hudforandringer på hud som er utsatt for myggstikk. Sår på slimhinnen i nesen eller munn kan utvikles samtidig med hudforandringene, men også opptil måneder/år etter hudendringene. Slimhinnen i fremre del av neseskilleveggen angripes ofte først. (Kilde: Norsk Helseinformatikk)

 

Filariasis

Filariasis er en infeksjon med en parasitt (Wuchereria bancrofti, Brugia malayi eller B. timori), en trådliknende orm. Sykdommen angriper dyr og mennesker, og overføres ved myggstikk. De voksne ormene kan leve i årevis i kroppens lymfesystem. Etter hvert kan lymfestrømmen blokkeres slik at kroppsdeler ikke blir kvitt lymfe, og hovner opp. Ved kronisk sykdom kan det oppstå svære hevelser i underlivet og føttene - såkalt elefantiasis eller elefantsyke. Infeksjon blant nordmenn er svært sjelden, det kreves gjerne langvarig opphold i tropiske områder. Inkubasjonstiden er vanligvis 8-16 måneder. Forløpet varierer, noen blir uten plager, andre får svært plagsomme sykdomstegn. Akutt sykdom er karakterisert ved feberepisoder (filariefeber) med eller uten betennelse i lymfebaner og lymfeknuter. Den kan opptre med uregelmessige intervall og varer i flere dager. Typisk presenterer lymfebanebetennelsen seg som en nedadstigende infeksjon fra en lymfeknute med ormer (ved bakterieinfeksjoner er betennelsen oppadstigende). Etter som sykdommen brer seg, kan det med mellomrom oppstå betennelse i bitestiklene og testiklene, samt i lymfeknuter/-baner i bekkenet og i buken. Forstørrede lymfeknuter kan vedvare. Hos reisende kan det oppstå allergi-liknende reaksjoner (elveblæst, utslett) foruten lymfebanebetennelse og lymfeknutebetennelse. Kronisk sykdom oppstår som et resultat av nedsatt/hemmet lymfesirkulasjon. Det kan være hevelse i pungen og i bena. Blant innfødte kan man se monstrøse tilfeller av lymfehevelse - såkalt elefantiasis. Det finnes også en form som rammer lungene, den betegnes tropisk pulmonal eosinofili. Ved denne tilstanden blir mikrofilarier spredd utover i lungene, men finnes ikke i blodet. Tilstanden er karakterisert ved episodiske nattlige hostanfall eller hvesing, tungpusthet, lavgradig feber, sparsomt med slim.

 

Schistosomiasis

I hovedsak skyldes sykdommen tre typer blodigler: Schistosoma mansoni, haematobium og japonicum. Sykdommen gir først og fremst symptomer og tegn fra urinveiene og tarmen, men kan også ramme lever, milt og hjerne. Schistosomiasis er et betydelig globalt problem. 250 millioner mennesker er infiserte, det vil si bærere av infeksjonen. S mansoni gir først og fremst schistosomiasis i tarmen. Den finnes over hele Afrika, på den arabiske halvøy, i Sør-Amerika (Brasil, Venezuela, Surinam) og i Karibien (inklusive Puerto Rico, men ikke Cuba). S haematobium gir først og fremst schistosomiasis i urinblæren. Den finnes i hele Midtøsten og Afrika. S japonicum gir særlig schistosomiasis i tarmen. Den finnes i Kina, Fillipinene og til dels i Indonesia. Ikke alle som infiseres utvikler symptomer. Man regner at 50-60% har symptomatisk infeksjon og 5-10% avansert organskade. Tidlig etter at larvene har trengt gjennom huden, kan det oppstå et elveblæstliknende utslett som er avgrenset og som klør. Det kan vare i opptil 5 dager. Dette kan arte seg som en mild form for "svømmekløe". Svømmekløe i Norge skyldes fugleschistosomer som ikke tas opp i kroppen eller modnes i mennesker.

 

Akutt schistosomiasis (Katayama feber)

Denne neste fasen kommer 2-7 uker etter at man er smittet. Sykdommen starter brått med feber, sykdomsfølelse, elveblæst, diaré (kan være blodig), muskelsmerter, tørrhoste. De fleste blir spontant bra igjen etter 2-10 uker, men noen utvikler vedvarende og mer alvorlig sykdom med vekttap, tungpusthet, diaré, diffuse magesmerter, forstørret lever og milt og utbredt utslett. Katayama feber er vanlig blant turister, reisende og andre som tilfeldig utsettes for smitte. De fleste tilfellene blant turister er i fra Sub-Sahara - Malawisjøen, Victoriasjøen, Voltasjøen og Zambesi- og Niger-deltaet, samt noen innsjøer i Sør-Afrika og elver i Kina. Smitte skjer ved bading og svømming, snorkling, vannski og rafting.

 

Kronisk schistosomiasis

Denne fasen begynner 6 måneder til flere år etter den første infeksjonen. Den skyldes ikke de voksne ormene, men opphopningen av egg i vevet i urinblæren og tarmen, sjeldnere i lever, milt, lunger eller sentralnervesystemet. Eggene forårsaker en kronisk betennelse som med tiden kan føre til betydelig arrvevsdannelse.

Ved schistosomiasis i tarmen oppstår symptomer som diaré, magesmerter, blod i avføringen. Ved urinblæreschistosomiasis opplever pasienten hyppig vannlating, ubehag ved vannlatingen, blod i urinen. (Kilde: Norsk Helseinformatikk)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Borreliose

Spesialist i infeksjonssykdommer med mange års erfaring i utredning og behandling.

De kommer om og om igjen på kontoret ditt. De feiler alt og ingen ting. Noen lider i stillhet, andre er såkalte ”vanskelige” pasienter som gir deg hodepine og søvnløse netter. Du har tenkt mange tanker om hva de feiler, tatt mange prøver og gjort et utall undersøkelser. Sendt dem til mange slags spesialister, men åpenbart ikke til de rette. Noen er kronisk trette. Andre har muskel- eller leddsmerter. Eller har en endeløs rekke av mage-tarm symptomer. Kan det være en kronisk infeksjon? Eller immunologisk sykdom? Nevrologi? Hormoner i ubalanse?»

Diffusitas er et begrep alle leger kjenner til og bruker seg imellom. Uttrykket, et latinsk slangord eller kallenavn, henspiller på diffuse sykdomstilstander der pasientens symptomer og legens (objektive) funn ikke stemmer overens. Et annet mye brukt begrep som dekker det samme er MUPS – medisinsk uforklarte plager og symptomer. Dette er hovedtema i boken.

 

Hensikten med boken er å gi en grundig innføring i diffuse lidelser. Smerter er for eksempel omtalt i flere kapitler; smerter i ledd og muskler, hodepine, magesmerter, brystsmerter og kroniske viscerale smerter. Boken inneholder også kapitler om kronisk utmattelse, infeksjonssykdommer og nevrologiske symptomer. Endokrinologiske problemstillinger og synsproblemer er omtalt i egne kapitler. Balansen mellom psykiske helseproblemer og somatiske lidelser blir grundig behandlet i et eget kapittel.

 

Målgruppen er primært fastleger, men andre behandlere, som psykologer, fysio- og ergoterapeuter, psykiatriske sykepleiere og sykepleiere i hjemmesykepleien, vil også ha stor nytte av boken.

 

Diffusitas er skrevet av spesialister fra ulike sykehus. De har en felles interesse og et håp om å nå frem til bedre diagnoser og behandling for denne store pasientgruppen. Dag Gundersen Storla, bokens redaktør, er overlege ved en infeksjonsmedisinsk seksjon ved Lovisenberg Diakonale Sykehus.

 

Boken kan du kjøpe på Fagbokforlagets nettsider:

http://fagbokforlaget.no/?isbn=9788245018721

 

Etter reise

Har arbeidet i Bangladesh gjennom flere år og har kompetanse på utredning av uavklarte tilstander etter opphold i tropene.

MUPS

Betyr Medisinsk Uforklarte Plager og Symptomer. Dette har lenge vært et interessefelt. Redaktør av boken "Diffusitas - når legen står fast". Vi foretar en indremedisinsk utredning ut fra en helhetlig tilnærming.