BORRELIOSE

Bærum CFS/ME og borreliose klinikk

 

Borreliose

Sykdommen Lyme-borreliose skyldes vanligvis Borrelia garinii eller B. afzelii i Europa, mens den i USA forårsakes av B. burgdorferi sensu stricto. Det er velkjent at de spiralformede bakteriene overføres via flåttbitt. Klinisk inndeles borreliose i tre stadier (4).

•Stadium 1 er erythema migrans (ringformet, kløende erytematøs inflammasjon omkring bittstedet), som oppstår dager til uker etter flåttbittet.

•Stadium 2 inntreffer uker til måneder etter bittet, og hyppigst har pasienten nevroborreliose (Lyme Nevroborreliose LNB), artritt eller karditt.

•Måneder til år etter bittet går sykdommen over i stadium 3, der den presenterer seg som en kronisk hudsykdom (akrodermatitt), kronisk LNB eller kronisk artritt. I 2013 ble det meldt om 316 tilfeller av systemisk borreliose, i 2014 321. Trenden er en jevnt stigende. Kilde: Folkehelseinstituttet, brukt med tillatelse.

 

Symptomene ved nevroborreliose

Den vanligste manifestasjon av LNB i Europa er en smertefull meningoradiculitis (Bannwarths syndrom). Et flertall av pasientene har radiculære smerter (86%) og pareser (61%) (5). Smerten er generelt beskrevet som å være av en type man aldri har opplevd før. Intensiteten og lokaliseringen kan variere fra dag til dag og blir ofte verre om natten. Paresene affiserer spesielt de musklene som er inervert av hjernenerver (spesielt ansiktsnervene, mindre ofte n. abducens eller n. oculomotorius), i bukveggen eller ekstremitetene. Hodepine forekommer i 43 % av tilfellene, men en fremtredende hodepine uten radiculære smerter eller pareser er sjelden hos voksne. Affeksjon av sentralnervesystemet er uvanlig, men pasienter kan noen ganger ha symptomer på myelitt eller hjernebetennelse som man antar skyldes en vaskulitt. Da kan symptomer som forvirring, lillehjerne-ataksi, myklonier, apraksi, hemiparese eller Parkinson-lignende symptomer være fremtredende. Tidlig LNB (<6 måneder) går som oftest over av seg selv, mens kronisk (>6 måneder) indikerer vedvarende tilstedeværelse av borrelia i nervevevet. Det er denne tilstanden som har fått økende oppmerksomhet, fordi økt forekomst av flått kombinert med jevnlige medieoppslag har fått et et stort antall norske pasienter med uforklarlige, kroniske nevrologiske symptomer til å frykte at det kan dreie seg om LNB. Det har heller ikke gjort det lettere at anbefalingene spriker betydelig, både når det gjelder diagnostikk og behandling. For å rydde opp har den europeiske nevrologforeningen (EFNS) gjort et imponerende arbeid med gjennomgang av tilgjengelig forskning og kommet fram til konsensus om rettningslinjer, som ble publisert i European Journal of Neurology i 2010. Åse Mygland var leder for kommiteen, og disse retninglinjene har etter hvert fått allmenn anerkjennelse også i norske fagmiljøer. Den videre fremstillingen bygger derfor på disse.

 

Diagnostikk

Direkte metoder som mikroskopi av agens, antigenpåvisning, dyrking eller påvisning av bakteriens nukleinsyre er mindre egnet til påvisning av Lyme-borreliose. Borreliabakterien lar seg ikke mikroskopere ved gramfargingsteknikk. Bakterien kan dyrkes eller påvises ved PCR. Dyrking er arbeidskrevende og tar lang tid. Ved bruk av begge metoder vil man ved undersøkelse av spinalvæske ved nevroborreliose få positivt resultat hos kun 10–30 % av pasientene (6). Laboratoriepåvisning av borreliose skjer derfor indirekte ved at det blir påvist spesifikke antistoffer i serum og spinalvæske.

 

Mange som har borreliose i stadium 1 danner ikke antistoffer, sannsynligvis fordi antigenstimuleringen er for svak. Bare om lag 60 % av dem med erythema migrans (EM) vil danne antistoffer (IgM og/eller IgG) 3–4 uker etter symptomdebut (4, 7). Derfor er serologisk testing lite egnet til å stille diagnosen EM, som er en klinisk diagnose, og skal behandles med penicillin ved mistanke. Til og med ved debut av nevroborreliose kan det mangle antistoffer i serum hos et stort antall pasienter. 85 % blir positive 4–6 uker etter debuten, og først etter 6–8 uker er 100 % seropositive (4). Falskt positive IgM-resultater kan forekomme. Polyklonal aktivering, som ses ved for eksempel Epstein-Barr-virusinfeksjoner, er en velkjent årsak til falskt positiv test. Naturlig forekommende IgM antistoffer finnes hos 1,5 % av befolkningen.

 

Ved mistenkt nevroborreliose er hovedpoenget å påvise produksjon av borreliaspesifikke antistoffer i spinalvæske. Den første testen man utfører søker å påvise IgG og IgM ved hjelp av et enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Man benytter det såkalte C6-antigenet, som fremstilles ved rekombinant genteknologi, noe som har økt testenes sensitivitet og spesifisitet (6). Ved kronisk LNB er det kun IgG som er interessant, og da ratio mellom IgG i serum og spinalvæske. Basert på flere parametre inklusive IgG titrene benytter man en formel for å regne ut den såkalte Antibody Index (AI). Hos pasienter med mer enn 6 ukers sykehistorie er AIs sensitivitet nær 100 %, men dessverre er spesifisiteten lav; kun 63% i et norsk studium (8). Borreliaspesifikke antistoffer av klasse IgG kan være dannet etter immunstimulering lang tid tilbake og kan være uten sammenheng med de aktuelle symptomene.

 

I Norge er det påvist at opptil 18 % av blodgiverne i Agder-fylkene har antistoffer mot Borrelia (9). Derfor har EFNS-retningslinjene en anbefaling om at det ved positiv AI settes opp en Western Blot (WB) som konfirmasjonstest. En slik to-trinnsmodell praktiseres også ved de fleste norske laboratorier. Men heller ikke WB har en ideell spesifitet (bør være over 90 %). EFNS har derfor laget en modell der tre kriterier må tas i betraktning før man kan stille diagnosen kronisk LNB. Det første kriteriet er at det må påvises spesifikke antistoffer i spinalvæsken (ELISA eller WB). Det andre kriteriet er at man må påvise tegn til inflammsjon i centralnervesystemet, og her er markøren et økt antall lymfocytter i spinalvæsken. Hos et stort flertall av pasienter med kronisk LNB, vil man vanligvis finne fra 10-1000 lymfocytter/ml. Det tredje og siste kriteriet er at det bør foreligge et typisk klinisk bilde med radikulitt og pareser som ovenfor beskrevet, eller minimum tegn på kognitiv affeksjon; noen har bare diffuse nevrologiske symptomer. Hvis to av de tre kriteriene foreligger sier man at det foreligger en sannsynlig LNB, som skal behandles. Hvis alle tre kriteriene foreligger definerer dette en sikker LNB (10, 11). Da jeg arbeidet ved Lovisenberg Diakonale Sykehus inførte jeg at der man fant indikasjon for spinalpunksjon skulle det også måles nivå av cytokinet CXCL13 (for tiden gjøres denne prøven ved Molde Sykehus, Mikrobiologisk avdeling. 6 dråper spinalvæske (vanlig forsendelse uten kjøling, etc.), adresse: Parkvegen 84, 6412 Molde). Flere studier har vist at dersom nivået i spinalvæsken er innenfor referanseområdet, har denne testen en nesten 100 % negativ prediktiv verdi, det vil si at en negativ test utelukker at det foreligger en LNB (16). Dette kan ha avgjørende betydning for den relativt store pasientgruppen som har symptomer forenlig med kronisk borreliose til tross for adekvat antibiotikabehandling.

 

Dag Nymann har arbeidet med borreliapasienter gjennom mange år på Åland, og har gjort en analyse av de ulike diagnostiske faktorenes betydning i forhold til å beslutte å behandle en pasient basert på et materiale bestående av flere tusen pasienter. På Nordtick 2016 presenterte han følgende diagram:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Forklaring: CLIN GP: klinisk vurdering av allemennpraktiker S-BorrAb: serum antistoffer +Clin SP: vurdering av spesialist Csf-ABI: antistoff-index basert på ratio mellom antistoffer i spinalvæske og serum CXCL13: måling av cytokinet CXCL13 i spinalvæske.

 

I denne modellen er antistoff-index og CXCL13 de to avgjørende faktorene når man skal bestemme om det skal startes behandling eller ikke.

 

I tillegg kan CXCL13 også benyttes ved mistanke om tidlig systemisk borreliose, fordi verdien ofte stiger før antistoffene kommer. Analysen kan også brukes som kontroll av behandlingseffekt.

 

Behandling av LNB

Ved tidlig LNB (<6 måneder) har Doxycylin 100 mg to ganger daglig i to uker like god effekt som intravenøse alternativer(12). Basert på en analyse av ulike studier anbefaler EFNS også peroral behandling med Doxycyclin som førstevalg ved kronsik LNB, men forlenger behandlingstiden til tre uker. Ceftriaxone 2 gram iv daglig ansees som likeverdig, og er det eneste alternativet for gravide og ammende (10). Ved alvorlige nevrologiske symptomer med involvering av CNS (mental påvirkning som tegn på vaskulitt) anbefaler EFNS Ceftriaxon 2 gram daglig i 3 uker. Når det gjelder respons viste studien fra Møre og Romsdal at alle pasienter med akutt nevroborreliose fikk fallende celletall i spinalvæsken, men effekten på symptomene var dårligere enn forventet. Ved akutt sykdom fant man større grad av klinisk bedring enn hos pasienter med kronisk (81 % mot 36 %). Etter ti måneder hadde 13 % av pasientene med akutt oppstått sykdom fortsatt betydelige nevrologiske symptomer. Flertallet av de med kronisk nevroborreliose (76 %) hadde usikker diagnose, noe som nok delvis kan forklare den dårligere behandlingseffekten ved kronisk sykdom. Men dette kan like gjerne skyldes at det ved kronisk nevroborreliose er større fare for irreversibel vevsskade og sekundær autoimmun aktivering (13).

 

Post-Borreliosesyndromet

En slik manglende effekt av adekvat antibiotikabehandling har gitt grunnlag for å definere det såkalte ”Postborreliosesyndromet”. Det kjennetegnes av vedvarende symptomer eller tilbakefall av tretthet, muskel- og skjelettsmerter og kognitive symptomer i mer enn seks måneder hos pasienter med påvist borreliose som har gjennomgått adekvat antibiotikabehandling (14). Forutsetningen for å etablere denne diagnosen er at man ikke kan påvise kronisk persisterende infeksjon. Flere amerikanske studier slår fast at antibiotikabehandling ikke har noen effekt (15).

 

Referanser

4.Dessau, R.B., et al., Utilization of serology for the diagnosis of suspected Lyme borreliosis in Denmark: survey of patients seen in general practice. BMC Infect Dis, 2010. 10: p. 317.

5.Hansen, K. and A.M. Lebech, The clinical and epidemiological profile of Lyme neuroborreliosis in Denmark 1985-1990. A prospective study of 187 patients with Borrelia burgdorferi specific intrathecal antibody production. Brain, 1992. 115 ( Pt 2): p. 399-423.

6.Tsai, T., Mandell, G.L., Bennett, J.E., Dolin, R., Mandell, Douglas and Bennett’s principles and practice of infectious diseases2000, Philadelphia: Churchill Livingstone.

7.Wilske, B., V. Fingerle, and U. Schulte-Spechtel, Microbiological and serological diagnosis of Lyme borreliosis. FEMS Immunol Med Microbiol, 2007. 49(1): p. 13-21.

8.Skarpaas, T., et al., Sensitivity and specificity of a commercial C6 peptide enzyme immuno assay in diagnosis of acute Lyme neuroborreliosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2007. 26(9): p. 675-7.

9.Mygland, A., T. Skarpaas, and U. Ljostad, Chronic polyneuropathy and Lyme disease. Eur J Neurol, 2006. 13(11): p. 1213-5.

10.Mygland, A., et al., EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. Eur J Neurol, 2010. 17(1): p. 8-16, e1-4.

11.Control, C.f.D. Lyme disease diagnosis. 2009; Available from: www.cdc.gov/ncidod/dvbid/lyme/ld_humandisease_diagnosis.htm.

12.Ljostad, U., et al., Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxone for European Lyme neuroborreliosis: a multicentre, non-inferiority, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol, 2008. 7(8): p. 690-5.

13.Eldoen, G., et al., (Lyme neuroborreliosis in More and Romsdal). Tidsskr Nor Laegeforen, 2001. 121(17): p. 2008-11.

14.Feder, H.M., Jr., et al., A critical appraisal of "chronic Lyme disease". N Engl J Med, 2007. 357(14): p. 1422-30.

15.Fallon, B.A., et al., A randomized, placebo-controlled trial of repeated IV antibiotic therapy for Lyme encephalopathy. Neurology, 2008. 70(13): p. 992-1003.

16. Rupprecht TA, Lechner C, Tumani H, Fingerle V. [CXCL13: a biomarker for acute Lyme neuroborreliosis: investigation of the predictive value in the clinical routine]. Nervenarzt. 2014 Apr;85(4):459-64.