CFS ME

Bærum CFS/ME og borreliose klinikk

KRONISK UTMATTELSE - ME

 

Hver fjerde pasient som oppsøker fastlegen, har en eller annen form for utmattelse. Etter forskjellige forsøk på utredning puttes disse pasientene ofte i en stor «sekk» sammen med alt det man ikke forstår, men antar har psykosomatiske årsaksmekanismer. Men hvordan skiller man ut dem som har genuint kronisk utmattelsessyndrom - CFS /myalgisk encefalopati - ME ? Den sentrale sykdomsmekanismen er ennå ikke bevist, men det er udiskutabelt at det foreligger en utbredt aktivering av immunsystemet og multisystemisk nevropatologi. Ettersom man ennå ikke har tilstrekkelige biomarkører, er CFS/ME en eksklusjonsdiagnose; en lang rekke tilstander kan fremstå med et lignende klinisk bilde. Derfor er en grundig og eksakt differensialdiagnostikk avgjørende. I dette kapitlet gir vi en oversikt over Canada-kriteriene og viser hvordan fastlegen går frem for å gjøre en basal utredning og differensialdiagnostikk.

 

Litt historikk

Det finnes vitnesbyrd om at mennesker til alle tider har blitt rammet av uforklarlig utmattelse (1). På 1800-tallet lanserte den amerikanske nevrologen Georg Miller Beard (1839–1883) nevrasteni som diagnose og begrep. Han mente å se et mønster hos mange pasienter som slet med utmattelse, angst, hodepine, impotens, nevrogene smerter og depresjon. Hanmente å se et syndrom som oppsto som et resultat av den moderne sivilisasjon, og spesielt vår konkurransementalitet. Beard observerte dette symptombildet særlig hos mennesker med høye ambisjoner. Ofte var de på et punkt i livet der de ikke klarte å leve opp til sine egne forventninger. I tillegg beskrev han at nevrasteni ble utløst av en kortvarig fysisk sykdom som for eksempel en infeksjon (2). Det er iøynefallende at en så moderne forklaringsmodell ble lansert så tidlig. Minst like interessant er det at Beard fant at utmattelsen ofte ble utløst av infeksjoner, noe som kjennetegner et flertall av tilfellene av det vi definerer som myalgisk encefalopati i dag. Nevrasteni ble likevel raskt definert som en psykosomatisk lidelse som man avgrenset i forhold til postviralt utmattelsessyndrom. Og i denne båsen har nevrasteni blitt værende like til i dag; i ICD-10 klassifiseres diagnosen under F48 – andre nevrotiske tilstander. Fra mellomkrigstiden og fremover har det vært publisert en rekke artikler om tilstander med et CFS/ME-lignende bilde, ofte karakterisert som utbrudd. I 1938 beskrev Alexander Gilliam en poliomyelitt-lignende epidemi der nesten samtlige leger og sykepleiere ved et Los Angeles-sykehus var rammet. Han beskrev symtomer som fatigue, sensoriske utfall, muskelstivhet, vasomotoriske symptomer og raskt progredierende muskelsvakhet (3). Det er rapportert lignende klynger av tilfeller med varierende grad av likhet i symptombildet i Australia, Sveits, Island, Danmark, England og Sør-Afrika under navn som «Akureyri disease», «encephalitis», «simulating poliomyelitis», «Iceland disease», «abortive poliomyelitis» og «royal free» (4, 5). Man kan i ettertid spekulere i hva som skjulte seg bak disse fenomenene, kanskje var epidemiene utløst av forskjellige mikrober eller ulike former for massehysteri. Basert på patologiske forandringer i hjernen hos både aper (6) og mennesker (7) mente man etter hvert at tilstanden skyldtes en betennelse i sentralnervesystemet, spesielt i de afferente nerverøttene. Det ble fremsatt teorier om at det kunne dreie seg om en form for encefalitt som etter hvert fikk navnet myalgisk encefalitt eller encefalopati – ME (8). Den nasjonale veilederen bruker konsekvent myalgisk encefalopati. Et annet navn som fortsatt brukes, er chronic fatigue syndrome (CFS), som det nå er enighet om at er et annet navn på samme tilstand. Nylig ble SEID – systemic exertion intolerance disease – lansert som en bedre betegnelse. Den nasjonale veilederen bruker CFS/ME som standardforkortelse, og denne forkortelsen er allerede blitt godt innarbeidet.

 

Den første grovsorteringen

En hensiktsmessig tilnærming kan være å foreta en grovsortering i fire kategorier:

•CFS/ME

•andre somatiske lidelser

•psykosomatiske lidelser og til slutt

•idiopatisk kronisk utmattelse

Idiopatisk kronisk utmattelse er det legen står igjen med når han ikke kan plassere pasienten i noen av de tre andre kategoriene (9).

 

Årsaker og utløsende faktorer

De fleste som har studert CFS/ME, vil kunne si seg enig i at sykdommen skyldes et samspill mellom biologiske og psykososiale faktorer. Det er mye som tyder på at tre faktorer virker sammen for å utløse CFS/ME:

 

For det første foreligger det en genetisk sårbarhet. Kvinner rammes oftere enn menn (10), CFS/ME har opphoping i visse familier, og tvillingstudier bekrefter genetisk disposisjon (11). Ved Single-Nucleotide-Polymorfisme-analyse (SNP)6 har man funnet CFS/ME-spesifikke profiler rundt alleler7 som:

• NR3C1_11159943, som regulerer HPA-aksen (Hypothalamus, Pituitary (hypofyse), Adrenal cortex (binyrebarken)) og sårbarhet for autoimmun sykdom.

• 5HTT_7911132, som er assosiert med nedsatt serotinerg transmisjon (12), glutamatreseptor inotropisk kinase 2 (GRIK2) (regulerer glutaminerg transmisjon) og neuronalt PAS domain protein 2 (NPAS2) (involvert i søvnrytme via circadin) (13).

Det foregår en ekstensiv videre kartlegging av andre gener som kan være assosiert med CFS/ME.

For det andre foreligger det ofte en betydelig økt livsbelastning og stress. Det ser ut som om personlige egenskaper som perfeksjonisme øker sykdomsrisikoen (14). Risikoen øker også dersom det foreligger alvorlige barndomstraumer eller posttraumatisk stresslidelse (PTSD). Flere studier bekrefter at et flertall opplevde stressende livshendelser forut for debuten. (15, 16).

For det tredje kan man som regel identifisere en utløsende faktor. Det kan være en infeksjonssykdom, fødsel, fysisk traume eller vaksinasjon; for eksempel hepatitt B-vaksine, den norske meningokokk B-vaksinen eller Pandemrix, «svineinfluensavaksinen». På befolkningsnivå er det ikke sett noen forskjell på forekomsten av CFS/ME ut fra om man ble vaksinert eller ikke, verken med meningokokk B-vaksine eller med Pandemrix. Men på individnivå finnes det en rekke tilfeller der sammenhengen er vanskelig å komme utenom. En rekke virus-, bakterie- og parasittinfeksjoner er assosiert med sykdomsdebut (Ebstein Barr, Herpesvirus som HHV6, Influenza virus, Retrovirus, Coxsacki B virus, Bornavirus, Hepatitt C virus, Parvovirus B19, Mykoplasma, Rikcketsia) (17). I Norge ser man særlig CFS/ME etter mononukleose, influensa, enterovirus og mykoplasmapneumoni. Mange tenker seg at CFS/ME utløses når det foreligger både en genetisk sårbarhet, en livssituasjon med betydelig stress og en akutt utløsende faktor som infeksjonssykdom, fødsel, fysisk traume eller vaksinasjon.

 

Patofysiologiske mekanismer

Autonom dysregulering er fremtredende, med endret kardiovaskulær autonom kontroll, forstyrrelser i regulering av puls og blodtrykk, blodgjennomstrømning og temperatur som resultat (18, 19). Hos noen pasienter har venstre ventrikkel redusert størrelse og nedsatt pumpefunksjon. Dette stemmer godt overens med at mange blir svimle når de reiser seg fort opp (ortostatisk hypotensjon), har lavt blodtrykk og stor døgnvariasjon i blodtrykket (20). Dessuten viser flere studier unormale reaksjoner på stress (21). Dette inkluderer også hormonelle endringer, spesielt i HPA-aksen og stressfysiologiske mekanismer (22). Det foreligger også en endret genregulering av hormoner og nevrotransmittere som særlig påvirker endotelcellene, oksygenopptak og energi omsetning i muskulaturen (23, 24). Vi vet etter hvert mye om hva som skjer med immunsystemet i det utmattelsen setter inn: Forbruk av Natural Killer celler (NK-celler) og endring i deres signalering og funksjon, unormale veksthormonprofiler og nedsatt aktivitet av nøytrofile granulocytter. Th1 (T-lymfocytter) står for det cellulære immunforsvaret, mens Th2 (B-lymfocytter) representerer det antistoffbaserte immunforsvaret. CFS/ME-pasienter har en forstyrret balanse mellom disse, med færre Th1 og flere Th2. Etter hvert skjer det en kronisk immunaktivering, økning av inflammatoriske signalsubstanser (cytokiner), transkripsjon av proinflammatoriske alleler og T-lymfocytter (25–27). 80% av CFS/ME pasientene viser tegn på at kroppens antivirus enzymsystem (RNase) er i en kronisk overaktivert tilstand. Samtidig opptrer en alvorlig energimangel som tyder på dysregulering av mitokondriene og den cellulære energi omsetningen med lave ATP-nivåer. En studie ved Haukeland universitetssykehus har fulgt opp tidliere funn av at pasienter med CFS/ME har senket nivå av enkelte aminosyrer i serum. Serum fra 200 pasienter og 100 kontrollpersoner ble undersøkt. Nivåene av de 20 aminosyrene som benyttes for å danne protein i kroppen ble undersøkt med massespektometri, der man fant en spesifikk nedgang av aminosyrer hos kvinner. Disse aminosyrene

tilhører en gruppe som brytes ned uavhengig av enzymet pyruvatdehydrogenase (PDH). I de hvite blodcellene ble mRNA- nivået for ulike regulerende faktorer for dette enzymet undersøkt, og der fant man oppregulert uttrykk av faktorer som virker hemmende på enzymfunksjonen. Disse endringene var til stede i begge kjønn. Funksjonell pyruvatdehydrogenase er en av de viktigste faktorene for velfungerende mitokondrier. Dette er "energifabrikken i cellene", og velfungerende mitokondrier er avgjørende for normal funksjon av celler og organer. Dette kan være et gjennombrudd for å forklare den alvorlige utmattelsen og flere av de kliniske metabolske manifestasjonene ved sykdommen. Funnene støttes også av in vitro-studier der pyruvatdehydrogenase er inaktivert med såkalt knockoutgenteknologi. Når pyruvatdehydrogenase blir inaktivert, blir cellene tvunget til aerob glykoslyse, slik at de produserer mindre energi, men gir overskudd av laktat. Dette fremhever den funksjonen pyruvatdehydrogenase har i sykdomsutviklingen (56). Ionetransporten er også affisert, med dårlig fungerende ionekanaler. En biokjemisk positiv feedback-syklus, kalt NO/ONOO-syklusen, kan spille en rolle i opprettholdelsen av CFS/MEs kroniske natur og fører til økt oksidativt stress og forhøyede inflammatoriske cytokiner (28). Ut fra det vi allerede vet, kan CFS/ME nå tydelig defineres som noe annet enn en psykosomatisk sykdom. Mye tyder på at immunsystemet er sentralt. Men hva er så mekanismen – kan det brede spekteret av symptomer og funn forklares ut fra én sentral mekanisme, for eksempel ett eller flere autoantisoffer? Og har man noe bevis for at slike autoantistoffer virkelig eksisterer?

 

Skuffende resultater - men immunsystemet er sentralt

Onkologene Øystein Fluge og Olav Mella oppdaget ved en tilfeldighet noe som av mange betegnes som et mulig gjennombrudd. En pasient med langvarig CFS/ME hadde samtidig fått et Hodgkins lymfom, utgående fra B-lymfocyttene. Hun fikk cellegiftbehandling for å eliminere B-lymfocyttene. En tid etter at alle antistoffproduserende celler var forsvunnet, opplevde pasienten en uventet og markert bedring av sin CSF/ME. Fluge og Mella satte i gang en dobbeltblind studie der 15 pasienter fikk to doser rituximab (et monoklonalt antistoff rettet mot B-lymfocyttene) med to ukers mellomrom, mens 15 andre pasienter fikk placebo. Den samme markerte bedringen ble sett hos 10 av de 15 pasientene som fikk rituximab, og hos 2 pasienter i placebogruppen (29). Dessverre viser de foreløpige resultatene fra oppfølogingsstudien, som involverte 152 pasienter, at det ikke var noen forskjell mellom placebo og Rituximab. Men det at man ikke fant effekt av Rituximab betyr først og fremst at man ikke fant effekt av dette konkrete legemiddelet. Det forandrer ikke på det grunnleggende synet de fleste forskere nå har; at immunsystemet står sentralt. Fluge og Mella mente at den mest sannsynlige forklaringen var at bedringen skyldtes eliminasjon av ett eller flere autoantistoffer. Men hvilke biologiske systemer er affisert? Det omfattende, generaliserte symptombildet gir rimelig grunn til å anta at antistoffene er rettet mot et overflateprotein som svært mange celler har. Det første konkrete holdepunkt for autoimmunitet ble nylig funnet av Loebel og medarbeidere, som påviste forhøyede antistoffer i serum mot β-adrenerge og muskarin-kolinerge reseptorer hos ME pasienter (55). Gitt at CFS/ME er en autoimmun lidelse – hvordan definerer man denne når man ikke har en spesifikk biomarkør?

 

Nye internasjonale kriterier for CFS/ME (ICC)

I 2011 ble det opprettet et internasjonalt konsensuspanel for å komme frem til nye kriterier. Målet var å gjøre det lettere å stille diagnosen på et mer objektivt grunnlag (30). Noen av de eksisterende kriteriesystemene er så uspesifikke at man ender opp med store, ikke-homogene pasientgrupper. Andre systemer avgrenser sannsynligvis ME-diagnosen i for stor grad. For eksempel har det amerikanske Centers for Disease Control and Prevention (CDC) regnet seg frem til at prevalensen av ME i befolkningen blir tidoblet om man i stedet for de restriktive canadiske kriteriene (30) (0,24 %) bruker de empiriske Reeveskriteriene (31) (2,54 %). Noen hevder at feilen med Reeves’ kriterier er at det går an å tilfredsstille disse uten å ha fysiske symptomer. Det er derfor for eksempel vanskelig å skille mellom CFS/ME og pasienter med en depressiv lidelse. Men også enkelte av Canada-kriteriene overlapper med symptomer på depresjon. For å tilfredsstille de canadiske kriteriene må pasienten i tillegg ha klare symptomer på fysisk og kognitiv svekkelse. De nye internasjonale konsensuskriteriene brukte de canadiske kriteriene som utgangspunkt. Disse hadde empirisk vist seg å være gode til å skille genuine ME-pasienter fra den mye større gruppen av pasienter med kronisk utmattelse knyttet opp mot depresjon og psykosomatiske problemstillinger. Allikevel opplevde man for eksempel ved CFS/ME-senteret ved Oslo universitetssykehus Aker, som er knyttet til nasjonal kompetansetjeneste for CFS/ME, at opptil 40 % av de pasientene som tilfredsstilte de canadiske kriteriene, ikke tilfredsstilte de nye internasjonale kriteriene. Dette skyldtes en uheldig sammenstilling av kravene. Det arbeides nå med en revisjon. Inntil videre anvendes de canadiske kriteriene fra 2003 (32).

 

De canadiske kriteriene for CFS/ME

1 Utmattelse

Pasienten har en betydelig grad av ny, uforklarlig, vedvarende eller tilbakevendende fysisk og mental utmattelse som i vesentlig grad reduserer daglig aktivitetsnivå (minst 50 %).

 

2 Anstrengelsesutløst sykdomsfølelse og/eller utmattelse

Det foreligger et unormalt tap av fysisk og mental utholdenhet, rask muskulær og kognitiv trettbarhet, anstrengelsesutløst sykdomsfølelse. Man ser også utmattelse, smerter og en tendens til forverring av andre symptomer. Dagligdagse ting som et familieselskap, et foreldremøte eller en kort gåtur kan gi en patologisk lang restitusjonsperiode på 24 timer eller mer.

 

3 Søvnforstyrrelser

Det foreligger ikke-forfriskende søvn, forstyrrelser i søvnlengde eller søvnrytme, slik som reversert eller kaotisk døgnrytme.

 

4 Smerter

Det typiske er betydelige myalgier, ofte kombinert med smerter i flere ledd. Både muskel- og leddsmertene er vandrende av natur, og fokus skifter stadig. Vanligvis får pasienten også hodepine som oppleves annerledes enn tidligere både når det gjelder mønster og intensitet.

 

5 Nevrologiske og kognitive symptomer

To eller flere av følgende symptomer skal være til stede:

• Forvirring

• Svekket konsentrasjonsevne og korttidshukommelse

• Desorientering, vanskeligheter med å bearbeide og kategorisere informasjon og å finne ord

• Perseptuelle og sensoriske forstyrrelser, for eksempel varierende romsans og synsforstyrrelser

• Klossete gange, muskelsvakhet og rykninger i muskulaturen

• Lysskyhet, overfølsomhet for støy og berøring

• Lavere terskel for følelsesmessig overbelastning, som kan føre til «crash»perioder og angst.

 

6 Minst ett symptom av to av de følgende kategoriene:

 

6A Autonome symptomer

• Ortostatisk hypotensjon – blodtrykksfall i det pasienten reiser seg

• Posturalt ortostatisk takykardi-syndrom (POTS) – hurtig puls i det pasienten reiser seg

• Ørhet

• Påtakelig blekhet

• Kvalme og irritabel tykktarm (IBS)

• Hyppig vannlating og blæreforstyrrelser

• «Urolig hjerte» (palpitasjoner) med eller uten hjerterytmeforstyrrelser

• Tung pust ved anstrengelse.

 

6B Nevroendokrine symptomer

• Tap av termostatisk stabilitet, subnormal kroppstemperatur og tydelige døgnsvingninger

• Svettetokter, tilbakevendende feberfølelse og kalde ekstremiteter; intoleranse for uttalt varme og kulde

• Markert vektendring, anoreksi eller unormal appetitt

• Tap av tilpasningsevne og forverring av symptomer ved belastninger

 

6C Immunologiske symptomer

• Ømme lymfeknuter og sår hals

• Tilbakevendende influensalignende symptomer som ofte er til stede hele tiden i varierende grad som en generell sykdomsfølelse

• Nyoppstått overfølsomhet for mat, medisiner eller kjemikalier

 

7 Varighet

Tilstanden må ha vart i minst seks måneder Vanligvis kan pasienten selv fastslå når sykdommen begynte, andre ganger skjer det mer gradvis. En foreløpig diagnose kan være mulig tidligere. Tre måneder er tilstrekkelig for barn. For at et symptom skal kunne regnes med, må det ha oppstått eller blitt betydelig endret etter det antatte debuttidspunktet. Det er usannsynlig at en pasient vil ha alle symptomene i punkt 5 og 6. Forstyrrelsene har en tendens til å danne symptomgrupper som kan fluktuere og endres over tid. Barn har ofte tallrike symptomer, men intensiteten synes å variere fra dag til dag.

 

Det finnes et lite antall pasienter som ikke har smerter eller søvnproblemer, der ingen annen diagnose passer enn CFS/ME. De canadiske kriteriene åpner for å konkludere med CFS/ME hvis pasienten ellers har et typisk sykdomsbilde og en infeksjon som utløsende årsak. Men det er ikke alltid man kan identifisere en utløsende faktor, og opp til en tredjedel har en gradvis og snikende sykdomsdebut.

 

Eksklusjonskriterier

En lang rekke sykdommer og tilstander kan gi kronisk utmattelse. I mangel på en klart definert biomarkør er derfor CFS/ME foreløpig en eksklusjonsdiagnose. Hovedprinsippet er at man ikke kan stille diagnosen CFS/ME dersom det foreligger aktive sykdomsprosesser som forklarer de fleste av hovedsymptomene, som utmattelse, søvnforstyrrelser, smerter og kognitiv dysfunksjon. Derfor er det ikke nok å tilfredsstille et sett med kriterier. En utredning må i tillegg alltid ha som mål å utelukke andre sykdommer, spesielt de det kan være kritisk å overse, som Addisons sykdom, Cushings syndrom, hypo- og hypertyreoidisme, jernmangel, andre former for anemi som kan behandles, hemokromatose, diabetes mellitus og kreft. Det er også nødvendig å ekskludere søvnforstyrrelser som kan behandles, likeledes obstruksjon i øvre luftveier, obstruktiv eller sentral søvnapné, autoimmune sykdommer som revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, polymyositt, revmatisk polymyalgi og cøliaki. I tillegg immunsviktsykdommer som aids, nevrologiske sykdommer som multippel sklerose, Parkinsons sykdom, myasthenia gravis og B12-mangel. Til slutt infeksjonssykdommer som tuberkulose, kronisk hepatitt og borreliose, primære psykiatriske sykdommer og rusmiddelmisbruk.

 

Behandling

Mye tyder på at vi står overfor et paradigmeskifte. Dersom den pågående oppfølgingsstudien med rituximab kommer ut med like lovende resultater som pilotstudien, vil immunmodulerende behandling stå sentralt. I ventetiden er behandling av CFS/ME krevende. Hva slags behandling skal tilbys til hvilke pasientgrupper? Ikke minst ut fra rituximab-studien bestemte Helsedirektoratet nylig at CFS/ME ikke lenger skal være et syndrom, men rykke opp i «hierarkiet» til å defineres som en sykdom. Men sannsynligvis dreier det seg om mer enn én tilstand. I pilotstudien responderte 10 av 15 pasienter, 5 ble ikke bedre i det hele tatt. Kan de 10 som responderte, representere en «genuin» eller «immunologisk» CFS/ME, mens de siste 5 representer psykosomatiske lidelser eller andre ennå ikke definerte tilstander? Før den sentrale sykdomsmekanismen er kartlagt og man har definert entydige biomarkører, blir dette spekulasjoner. Kommer man frem til at «genuin» CFS/ME er en autoimmun eller immunologisk lidelse, som lar seg behandle med for eksempel rituximab, blir det som å skrive om behandling av pneumoni før og etter at man oppdaget penicillin. Whiting og medarbeidere gjennomførte en metaanalyse, en systematisk gjennomgang av 350 studier som omhandler ulike typer av behandling. De fant at bare 44 av disse kunne kalles kontrollerte studier (33). Og seleksjonskriteriene til de fleste av disse studiene var så vide at mange med psykosomatiske lidelser som ikke tilfredsstilte Canada-kriteriene, var inkludert. Ikke overraskende fant de at de eneste to intervensjonene som ble funnet å ha effekt, var kognitiv atferdsterapi og visse former for treningsterapi. Men ingen av disse så ut til å være kurative, de påvirket ikke energinivået i nevneverdig grad, men ga økt mestringsevne og livskvalitet.

 

Trening

Hos få andre pasientgrupper er effekten av trening i så høy grad avhengig av hva slags type trening det er snakk om, og ikke minst av hvor tilpasset treningen er til den enkeltes energinivå. Å kjøre CFS/ME-pasientene igjennom et standard treningsopplegg er ofte direkte skadelig, og kan redusere deres funksjonsnivå vesentlig i lang tid (34). Jones og medarbeidere gjorde en arbeidsbelastningstest to dager etter hverandre og fant at CFS/ME-pasientene hadde et redusert oksygen opptak i muskulatur etter den andre dagen. Kontrollgruppen hadde, i likhet med det man tidligere har funnet hos de fleste grupper av kronisk syke pasienter, et stabilt eller økt oksygenopptak dag 2 (35). Dette er et spennende funn også fordi det er den første variabelen som objektivt skiller CFS/ME-pasienter fra andre pasientgrupper. På den andre siden viser flere studier at langvarig mangel på mosjon forverrer den fysiske svakheten. Det er særlig to prinsipper fysioterapeuter har benyttet seg av i møte med CFS/ME-pasienter (36):

 

• Ved gradert treningsterapi (GET) øker man forsiktig og gradvis intensiteten i treningen. En metaanalyse av fem randomiserte studier fant at pasienter som fikk GET, var mindre slitne etter 12 uker enn kontrollgruppene, men etter seks måneder så det ut som denne forskjellen forsvant, og funksjonell arbeidskapasitet ble ikke varig bedre.

 

• Pacing baserer seg på å utnytte den mengden eller «konvolutten» av energi pasienten til enhver tid har, å unngå å provosere frem ytterligere utmattelse ved å utfordre grensene for det pasienten kan klare. Det er to former: symptom-contingent pacing, der beslutningen om å stoppe eller endre en aktivitet bestemmes av en forverring av symptomer, og time-contingent pacing, som følger en fastsatt plan med aktiviteter der pasienten på forhånd anslår hvor lenge hun vil være i stand til å gjennomføre treningen uten å utløse sykdomsfølelse etter anstrengelse.

Selv anbefaler jeg mine pasienter for eksempel å gå en tur hver dag, men å avpasse lengden på turen etter dagsformen. Ved et noenlunde stabilt energinivå kan pasienten forsøke å gå litt lenger for hver uke. En pasient som har greid å gå turer på 100 meter én uke, kan for eksempel øke til 110 meter den neste. Hun vil da sannsynligvis umiddelbart merke økt utmattelse, men fortsetter hun å gå, vil kroppen ofte etter hvert mestre dette, og så kan hun øke til 120 meter neste uke.

 

Kognitiv terapi

Det andre elementet Whiting og medarbeidere fant at hadde effekt på forløpet av CFS/ME, var kognitiv terapi (33). Det er viktig med en støttende tilnærming. Å bli rammet av CFS/ME oppleves av mange som å miste fotfestet i livet, å være forhindret fra å gjøre det andre mennesker betrakter som en selvfølge. Alvorlighetsgraden varierer betydelig, men en felles opplevelse er at det i kjølvannet av CFS/ME står en endeløs rekke av tap. Pasientene opplever å ikke kunne delta i arbeidslivet eller fortsette studier. De mister venner og sosialt liv (37). Ofte opplever pasientene også økonomiske problemer fordi det er en møysommelig prosess å komme frem til CFS/ME-diagnosen og, i et helsebyråkrati som tradisjonelt har sett med mistro på denne pasientgruppen, få anerkjennelse for at man faktisk er syk. Mange pasienter er unge og i etableringsfasen og har ikke opparbeidet seg samme rettigheter som andre mer etablerte arbeidstakere (38).

 

Medikamenter og dietter

En rekke medikamenter og spesielle dietter har vært undersøkt hos pasienter med CFS/ME (33, 39, 40). Blant de modaliteter som har vært prøvd, er immunglobuliner, aciklovir, galantamin, fluoksetin og andre antidepressiva, metylfenidat og modafinil, glukokortikoider, amantadin, doksycyklin, magnesium, nattlysolje, vitamin B12, Ampligen, essensielle fettsyrer, storfe- eller svineleverekstrakt, dialyse, leukocyttekstrakt, cimetidin, ranitidin, interferoner, eksklusjonsdietter, BioBran MGN-3 (en naturlig NK-cellestimulator) og fjerning av tannfyllinger. Bare et fåtall av disse metodene har blitt testet i kontrollerte studier. Et stort problem med å vurdere effekten av behandlingen er at symptomene svinger over tid, de kan opphøre spontant, og det er vanskelig å eliminere placeboeffekter (33). Mange CFS/ME-pasienter prøver ut en lang rekke mer eller mindre seriøse tilbud, og ender opp med å påføre seg store utgifter uten å bli bedre.

 

En liste (adaptert fra UpToDate™) går igjennom de midlene som har vært gjenstand for seriøse studier:

Galantamin: Det er en sentralt fungerende acetylkolinesteraseinhibitor som har blitt brukt til å behandle Alzheimers sykdom. En randomisert studie som inkluderte 434 pasienter, fant at det etter 16 uker ikke var noen fordel av galantamin (41).

 

Immunglobuliner: Ut fra en liten, kontrollert studie (42) ser intramuskulære immunglobulininjeksjoner ut til å ha en gunstigvirkning. Andre studier har vist liten eller ingen effekt og høy forekomst av bivirkninger (43).

 

Aciklovir: En studie av intravenøs og oral aciklovir var basert på en mulig sammenheng med Epstein-Barr-virus-infeksjon, men man fant ingen effekt (44)

.

Antidepressiva: Små studier av antidepressive medisiner har gitt motstridende resultater (45). I den grad antidepressiva har effekt, ser det ut til å skyldes at de kan være nyttige i behandlinegn av dem som har ledsagende symptomer som depresjon, søvnløshet, eller myalgi (46).

 

Modafinil: Brukes vanligvis mot narkolepsi og ideopatisk hypersomni. En studie viste en viss effekt på kognitiv funksjon, men ingen effekt på utmattelse, livskvalitet eller humør. Man fant en negativ effekt på mental fleksibilitet og motorisk hastighet (47).

 

Antibakteriell behandling: Det er ofte fristende å gi pasientene empirisk behandling med antibiotika, spesielt hvis pasienten tilfeldigvis har en positiv serologi på borreliose. Det må understrekes at en kronisk nevroborreliose er en klinisk diagnose, og at man må ha spesifikke symptomer utenom kronisk utmattelse. I utgangspunktet må det enten foreligge både positiv IgG og IgM, eller IgG som endrer seg målt på forskjellige tidspunkt. Deretter bør det utføres serologi på spinalvæske for å bekrefte funnene. Kliniske studier viser ingen effekt av langvarig antimikrobiell behandling hos personer med utmattelse med mindre det ut fra klinikk og serologi er sannsynliggjort at det virkelig dreier seg om en kronisk aktiv infeksjonstilstand.

 

Metylfenidat: En dobbeltblind studie viste en klinisk signifikant effekt på utmattelse hos 17 % av pasientene og på konsentrasjon hos 22 % av pasientene (48). Det var imidlertid de vide CDC-kriteriene som ble brukt ved inklusjon av pasienter, og det er derfor usikkert om de som hadde effekt, var «genuine» CFS/ME-pasienter.

 

Glukokortikoider: Resultatene har vært inkonsistente. En dobbeltblind studie der man ga 25–35 mg hydrokortison per os daglig i 12 uker viste en beskjeden bedring. Den ble oppnådd på bekostning av betydelige bivirkninger og binyrebarksuppresjon, som gjør det vanskelig å anbefale en slik behandling (49).

 

Lavdose naltrekson (LDN): Det foreligger ennå ingen kontrollerte studier, men rapporter om enkeltpasienter som har hatt alt fra moderat til betydelig bedring. Det foreløpige inntrykket er at omtrent halvparten har en eller annen positiv effekt (basert på egen klinisk praksis). LDN er et billig preparat med få bivirkninger, og derfor blir et økende antall pasienter satt på det, også av fastlegen.

 

Kobalamin (B12): Høydosebehandling med B12 bygger på en metode man har utviklet ved klinikken til de amerikanske legene Lapp og Cheney (50). Det finnes ingen anerkjente dobbeltblinde studier, selv om det finnes ikke-standardiserte studier som indikerer effekt, og jeg vil ikke anbefale en slik praksis. Det er imidlertid viktig å undersøke om pasienter med kronisk utmattelse har B12-mangel, og substituere etter vanlige retningslinjer.

 

Behandleren i møte med CFS/ME-pasienten

Å møte CFS/ME-pasienten er krevende, først og fremst fordi man møter et menneske i krise, ofte av eksistensiell art. Det kan være fristende å unngå disse pasientene, enten ved å sende dem videre til spesialister eller ved å signalisere at man ikke er interessert (51). Men det er også mulig å bety en stor forskjell, å være en medvandrer i et vanskelig landskap. Mine erfaringer er at det viktigste er å signalisere at man tar dem på alvor, å få en allianse med pasienten der to hovedpilarer er å love å være grundig og å være ærlig. Vi befinner oss fortsatt i æraen før immunmodulerende behandling er allment tilgjengelig, før kurativ behandling er mulig.

 

Det naturlige forløpet av CFS/ME er at sykdommen kan ha høyst variabel alvorlighetsgrad og varighet, og et svingende forløp med tilbake slag er det vanlige. I en slik situasjon er det viktig å godta at pasienten ofte vil projisere sin frustrasjon og fortvilelse over en tilstand det ikke ser ut til å være noen vei ut av, over på behandleren. Man vil møte krav om å «gjøre noe», og dersom behandleren ikke er seg bevisst disse mekanismene, kan han bli sittende igjen med en følelse av å gjøre en dårlig jobb for pasienten. Det vanskeligste kan være å takle når pasientene er så investert i en bestemt diagnose, som for eksempel kronisk borreliose, at de ikke er åpne for alternative forklaringer eller årsaker.

 

De fleste pasienter med CFS/ME har også et element av depresjon forbundet med sine fysiske begrensninger og opplevelse av manglende livskvalitet. Denne komponenten av sykdommen er det mulig å behandle. Spesielt kan det være vanskelig dersom en utredning med rimelig sikkerhet har utelukket somatisk sykdom, og pasienten heller ikke tilfredsstiller kriteriene for CFS/ME. Behandleren har etter hvert fått inntrykk av at det snarere dreier seg om en psykosomatisk lidelse enn idiopatisk kronisk utmattelse. Pasienten har ofte bygd opp et solid forsvarsverk mot psykosomatiske forklaringsmodeller, og man aner at det er en lang vei å gå før man kan få pasienten til å akseptere at tilstanden har psykiske årsaker. I en slik prosess hender det ikke sjelden at alliansen med behandleren går i stykker. Pasienten vil ofte bryte opp og lete etter enda en terapeut, gjerne innen alternativ medisin, som fortsetter å lete etter somatiske forklaringer.

 

Dessverre finnes flere eksempler på behandlere som beveger seg i grenselandet mellom skolemedisin og alternativ medisin, og som benytter seg av både diagnostiske tester og behandling som har mangelfull dokumentasjon når det gjelder pålitelighet og effekt. Ofte påføres pasienten store utgifter, og i kjølvannet av for eksempel langvarig inntak av store doser antibiotika eller vitaminer oppstår det betydelige bivirkninger. Dersom alliansen med pasientens allikevel består prøven, vil pasientens fortsatte leting etter somatisk sykdom allikevel hele tiden ligge under, til tross for gjentatte forsikringer. Da er det viktig å møte pasienten der hun er, ta konkrete spørsmål på alvor og samtale om den frykten for konkrete somatiske sykdommer som fortsatt plager henne.

 

Prognose

Etter akutt eller snikende innsykning følger en akuttfase med utpregede symptomer selv i hvile. Etter hvert kommer vanligvis en restitusjonsfase. Det finnes en god del studier som følger CFS/ME-pasienter over tid. Når det gjelder prognose, spriker disse betydelig. Dette både fordi de kriteriene som benyttes for å definere pasientgruppen, er forskjellige, og fordi man bruker ulike kriterier for å definere hva som regnes som bedring eller helbredelse. En systematisk gjennomgang av 14 studier fant i gjennomsnitt at kun 5 % (0–31 %) ble helt friske, mens 39,5 % etter hvert ble bedre (8–63 %). Mellom 8 og 30 % kom tilbake i arbeid igjen. Barn hadde gjennomgående en bedre prognose; mellom 54 og 94 % ble friske (52). Det var imidlertid en relativt kort oppfølgingstid i disse studiene, og vi vet at CFS/ME-pasienter kan bruke lang tid på å bli friske.

En av studiene som fulgte pasientene lengst, ble utført av Brown og medarbeidere i 2012. Den fant at etter 25 år regnet 80 % av pasientene seg ikke lenger som syke. Det er imidlertid høyst individuelt når en slik bedring inntreffer, og så mye som 20 % av pasientene var ikke friske selv etter 25 år (53).

 

En studie så på hvilke faktorer som bidrar til en dårligere prognose (54):

• Mer enn åtte medisinsk uforklarlige fysiske symptomer

• Tidligere depresjoner

• Mer enn 1,5 års kronisk utmattelse

• Mindre enn 16 års formell utdanning

• Alder over 38 år ved presentasjon

• Pasienten hadde hektet seg opp i at sykdommen har en bestemt fysisk årsak

 

Til slutt må det være lov å hevde at det er mye gledelig som har skjedd på CFS/ ME-fronten de siste årene. For det første har det blitt en helt annen forståelse i samfunnet for at disse pasientene virkelig er alvorlig somatisk syke. Det forskes mye, og nå legges bit for bit i det store puslespillet der man tydelig ser konturene av en sykdom der immunsystemet har en sentral plass. I 2017 avsluttes rituximab-studien, og hvis de lovende resultatene fra pilotstudien bekreftes, vil man for første gang ha en effektiv immunmodulerende behandling.

 

Referanser

1 Wyller V.B. (2007). The Chronic Fatigue Syndrome – An Update. Acta Neurol Scand Suppl 187: 7–14.

2 Beard G. (1869). Neurasthenia, or Nervous Exhaustion. Boston Med Surg J 1: 217–221.

3 Gilliam A. (1938). Epidemiological Study on an Epidemic, Diagnosed as Poliomyelitis, Occurring Among the Personnel of Los Angeles County General Hospital During the Summer of 1934. United States Treasury Department Public Health Service Public Health Bulletin 240: 1–90.

4 Patarca-Montero R (2004). Medical Etiology, Assessment, and Treatment of Chronic Fatigue and Malaise. London: Haworth Press.

5 Melvin Ramsay A. (1986). Postviral Fatigue Syndrome. The Saga of Royal Free Disease. London: Gower.

6 Pellew R.A., Miles J.A. (1955). Further Investigations on a Disease Resembling Poliomyelitis Seen in Adelaide. Med J Aust 2 (13): 480–482.

7 Wallis A. (1957). An Investigation Into an Unusual Illness Seen in Epidemic and Sporadic Form in a General Practice in Cumberland in 1955 and Subsequent Years. Edinburgh: Edinburgh University.

8 Richardson J. (2002). Myalgic Encephalomyelitis: Guidelines for Doctors. J Chron Fatigue Syndr 10 (1): 65–80.

9 Carruthers B.M., van de Sande, M.I. De Meirleir K.L. et al. (2011). Myalgic Encephalomyelitis: International Consensus Criteria. J Intern Med 270 (4): 327–338.

10 Gallagher A.M., Thomas J.M., Hamilton W.T. et al. (2004). Incidence of fatigue symptoms and diagnoses presenting in UK primary care from 1990 to 2001. J R Soc Med 97 (12): 571–575.

11 Poeschla B., Strachan E., Dansie E., et al. (2013). Chronic Fatigue and Personality: A Twin Study of Causal Pathways and Shared Liabilities. Ann Behav Med 45 (3): 289–298.

12 Cifuentes R.A., Barreto E. (2011). Supervised Selection of Single Nucleotide Polymorphisms in Chronic Fatigue Syndrome. Biomedica 31 (4): 613–621.

13 Smith A.K., Fang H., Whistler T. et al. (2011). Convergent Genomic Studies Identify Association Of GRIK2 and NPAS2 with Chronic Fatigue Syndrome. Neuropsychobiol 64 (4): 183–194.

14 Kato K., Sullivan P.F., Evengard B., Pedersen N.L. (2006). Premorbid Predictors of Chronic Fatigue. Arch Gen Psychiatry 63 (11): 1267–1272.

15 Heim C., Wagner D., Maloney E. et al. Early Adverse Experience and Risk for Chronic Fatigue Syndrome. Arch Gen Psychiatry 63 (11): 1258–1266.

16 Dansie E., Heppner P., Furberg H. et al. (2012). The Comorbidity of SelfReported Chronic Fatigue Syndrome, Posttraumatic Stress Disorder, and Traumatic Symptoms. Psychosomatics 53 (3): 250–257. 17 Salit I.E. (1997).

17 Precipitating Factors for the Chronic Fatigue Syndrome. J Psychiatric Res 31 (1): 59–65.

18 Miwa K., Fujita M. (2009). Cardiac Function Fluctuates During Exacerbation and Remission in Young Adults with Chronic Fatigue Syndrome and «Small Heart». J Cardiol 54 (1): 29–35.

19 Hollingsworth K.G., Jones D.E., Taylor R. et al. (2010). Impaired Cardiovascular Response to Standing in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest 40 (7): 608–615.

20 Streeten D.H., Thomas D., Bell D.S. (2000). The roles of Orthostatic Hypotension, Orthostatic Tachycardia, and Subnormal Erythrocyte Volume in the Pathogenesis of the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci 320 (1): 1–8.

21 Wyller V.B., Eriksen H.R., Malterud K. (2009). Can Sustained Arousal Explain the Chronic Fatigue Syndrome? Behavioral and Brain Functions. BBF 5: 10.

22 Papadopoulos A.S., Cleare A.J. (2011). Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Nat Rev Endocrinol 8 (1): 22–32.

23 Snell C.R., Stevens S.R., Davenport T.E., Van Ness J.M. (2013). Discriminative Validity of Metabolic and Workload Measurements for Identifying People with Chronic Fatigue Syndrome. Phys Ther 93 (11): 1484–1492.

24 Newton D.J., Kennedy G., Chan K.K. et al. (2011). Large and Small Artery Endothelial Dysfunction In Chronic Fatigue Syndrome. Int J Cardiol 153 (3): 335–336.

25 Klimas N.G., Koneru A.O. (2007). Chronic Fatigue Syndrome: Inflammation, Immune Function, and Neuroendocrine Interactions. Curr Rheumatol Rep 9 (6): 482–487.

26 Aspler A.L., Bolshin C., Vernon S.D., Broderick G. (2008). Evidence of Inflammatory Immune Signaling in Chronic Fatigue Syndrome: A Pilot Study of Gene Expression in Peripheral Blood. Behav Brain Funct 4: 44.

27 Broderick G., Fuite J., Kreitz A. et al. (2010). A Formal Analysis of Cytokine Networks in Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun 24 (7): 1209–1217.

28 Pall M.L., Satterlee J.D. (2001). Elevated Nitric Oxide/Peroxynitrite Mechanism for the Common Etiology of Multiple Chemical Sensitivity, Chronic Fatigue Syndrome, and Posttraumatic Stress Disorder. Ann N Y Acad Sci 933: 323–329.

29 Fluge O., Bruland O., Risa K. et al. (2011). Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study. PLoS One 6 (10): E26358.

30 Carruthers B.M., van de Sande, M.I. De Meirleir K.L. et al. (2012). Myalgisk encefalomyelitt: Internasjonale konsensuskriterier. Oslo: Helsedirektoratet.

31 Reeves W.C., Wagner D., Nisenbaum R. et al. (2005). Chronic Fatigue Syndrome A Clinical Empirical Approach to Its Definition and Study. BMC Medicine 3: 19.

32 Carruthers B.M., Jain A.K., De Meirleir K.L. et al. (2003). Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Clinical Working Case Definition, Diagnostic and Treatments Protocols. J Chron Fatigue Syndrome 11: 7–115.

33 Whiting P., Bganall A.M., Sowden A.J. et al. (2001). Interventions for the Treatment and Management of Chronic Fatigue Syndrome: A Systematic Review. JAMA. 286 (11): 1360–1368.

34 White A.T., Light A.R., Hughen R.W. et al. (2012). Differences in MetaboliteDetecting, Adrenergic, and Immune Gene Expression After Moderate Exercise in Patients with Chronic Fatigue Syndrome, Patients with Multiple Sclerosis, and Healthy Controls. Psychosom Med 74 (1): 46–54.

35 Jones D.E., Hollingsworth K.G., Jakovlevic D.G. et al. (2012). Loss of Capacity to Recover from Acidosis on Repeat Exercise in Chronic Fatigue Syndrome: A Case-Control Study. Eur J Clin Invest 42 (2): 186–194.

36 White P.D., Goldsmith K.A., Johnson A.L et al. (2011). Comparison of Adaptive Pacing Therapy, Cognitive Behaviour Therapy, Graded Exercise Therapy, and Specialist Medical Care for Chronic Fatigue Syndrome (PACE): A Randomised Trial. Lancet 377 (9768): 823–836.

37 Goudsmit E.M., Stouten B., Howes S. (2009). Illness Intrusiveness in Myalgic Encephalomyelitis: An Exploratory Study. J Health Psychol 14 (2): 215–221.

38 Shepherd C. (2006). The Debate: Myalgic Encephalomyelitis and Chronic Fatigue Syndrome. Br J Nurs 15 (12): 662–669.

39 Straus S.E. (2004). Pharmacotherapy of Chronic Fatigue Syndrome: Another Gallant Attempt. JAMA 292 (10): 1234–1235.

40 McDermott C., Richards S.C., Thomas P.W. et al. (2006). A Placebo-Controlled, Double-Blind, Randomized Controlled Trial of a Natural Killer Cell Stimulant (Biobran MGN-3) in Chronic Fatigue Syndrome. QJM 99 (7): 461–468.

41 Blacker C.V., Greenwood D.T., Wesnes K.A. et al. (2004). Effect of Galantamine Hydrobromide in Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized Controlled Trial. JAMA 292 (10): 1195–1204.

42 DuBois R.E. (1986). Gamma Globulin Therapy for Chronic Mononucleosis Syndrome. AIDS Res, 2 Suppl 1: S191–195.

43 Peterson P.K., Shepard J., Macres M.et al. (1990). A Controlled Trial of Intravenous Immunoglobulin G in Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med 89 (5): 554–560.

44 Straus S.E., Dale J.K., Tobi M. et al. (1988). Acyclovir Treatment of the Chronic Fatigue Syndrome. Lack of Efficacy in a Placebo-Controlled Trial. N Engl J Med 319 (26): 1692–1698.

45 Vercoulen J.H., Swanink C.M., Zitman F.G. et al. (1996). Randomised, DoubleBlind, Placebo-Controlled Study of Fluoxetine in Chronic Fatigue Syndrome. Lancet 347 (9005): 858–861.

46 Reid S., Chalder T., Cleare A. et al. (2000). Chronic Fatigue Syndrome. BMJ 320 (7230): 292–296.

47 Randall D.C., Cafferty F.H., Shneerson J.M. et al. (2005). Chronic Treatment with Modafinil May Not Be Beneficial in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Psychopharmacol 19 (6): 647–660.

48 Blockmans D., Perssons P., Van Houdenhove B., Bobbaers H. (2006). Does Methylphenidate Reduce the Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome? Am J Med 119 (2): 167 e23–3.

49 McKenzie R., O’Fallon A., Dale J. et al., (1998). Low-Dose Hydrocortisone for Treatment of Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized Controlled Trial. JAMA 280 (12): 1061–1066.

50 Lapp C.W., Cheney P.R. (1995). Chronic Fatigue Syndrome. Ann Intern Medicine 123 (1): 74–75.

51 Chew-Graham C., Dowrick C., Wearden A. et al. (2010). Making the Diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalitis in Primary Care: A Qualitative Study. BMC Fam Pract 11: 16.

52 Joyce J., Hotopf M., Wessely S. (1997). The Prognosis of Chronic Fatigue and Chronic Fatigue Syndrome: A Systematic Review. QJM 90 (3): 223–233.

53 Brown M.M., Bell D.S., Jason L.A. et al., (2012). Understanding Long-Term Outcomes of Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Psychol 68 (9): 1028–1035.

54 Jason L.A., Taylor R.R., Kennedy C.L. et al., (2002).A Factor Analysis of Chronic Fatigue Symptoms in a Community-Based Sample. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 37 (4): 183–189.

55 Loebel M, Grabowski P, Heidecke H et al. Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun 2016; 52: 32 – 9.

56. Fluge Ø, Mella O, Bruland O et al. Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in myalgic encephalopathy/chronic fati-

gue syndrome.JCllnsight 2016;1; e89376.